《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》綜述：精神分裂癥

生物_醫(yī)藥_科研 2019-11-01

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精神分裂癥是一種精神病綜合征，其典型表現(xiàn)包括三方面：幻覺、妄想和言語紊亂等精神病癥狀，動機(jī)下降和表達(dá)能力下降等陰性癥狀，以及執(zhí)行力、記憶力和心理處理速度下降等認(rèn)知缺陷。全世界有近1%的人患精神分裂癥，精神分裂癥是全球范圍內(nèi)使人失能的十大原因之一。

中國精神分裂癥患者人數(shù)，隨數(shù)據(jù)來源不同而有較大差異。據(jù)2018年《健康時報(bào)》引用中國疾控中心精神衛(wèi)生中心數(shù)據(jù)顯示，精神分裂癥患者人數(shù)超過640萬。同年新華社一篇報(bào)道引用未注明具體出處的“國家公布”數(shù)據(jù)指出，截至2016年，中國患者為405萬。2015年由首都醫(yī)科大學(xué)、澳大利亞墨爾本大學(xué)、丹麥哥本哈根大學(xué)、英國愛丁堡大學(xué)等合作發(fā)表的一篇綜述，則把該病在2010年的數(shù)量估計(jì)為716萬（Chan KY, Zhao FF, Meng S, et al. J Glob Health. 2015. doi: 10.7189/jogh.05.010410）。

2019年10月31日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了題為《精神分裂癥》（Schizophrenia）的綜述（N Engl J Med 2019;381:1753-61）。我們在此簡要介紹這篇綜述，文中涉及圖片均源自NEJM綜述原文。閱讀全文，請點(diǎn)擊本文開頭微信小程序圖片，訪問《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》官網(wǎng)（www.nejmqianyan.cn）或APP。

初始表現(xiàn)

精神分裂癥的最初跡象通常出現(xiàn)在十八九歲和二十歲出頭，但后來發(fā)生精神分裂癥的部分人在兒童時期就出現(xiàn)社交障礙、身體笨拙以及智商低于兄弟姐妹在類似年齡時智商的現(xiàn)象。精神病發(fā)病之前，患者通常有持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的行為細(xì)微變化和功能下降，這一時期被稱為精神病前驅(qū)期。典型例子是高中生或大學(xué)生變得與社會隔離，形成奇怪的信仰或有知覺異常（如聽到竊竊私語聲），以及學(xué)業(yè)成績下降?；颊弑救嘶蚱浼胰艘话銜诨颊唛_始自訴聽到聲音或堅(jiān)信妄想信念后就醫(yī)。

神經(jīng)生物學(xué)和遺傳因素

遺傳因素估計(jì)可以解釋人群中80%的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究和基因表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)的許多基因均涉及與免疫系統(tǒng)、細(xì)胞骨架發(fā)育及突觸可塑性和功能相關(guān)的通路。據(jù)推測，環(huán)境因素（包括產(chǎn)科并發(fā)癥、人生早期逆境和童年居住在城市地區(qū)）可與遺傳風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生相互作用，進(jìn)而影響精神分裂癥的易感性。

精神分裂癥患者的灰質(zhì)體積小于相應(yīng)年齡的對照，且其樹突和樹突棘較少。在精神病前驅(qū)期人群中，前額葉和海馬旁區(qū)的灰質(zhì)喪失速度超過未患精神病的人群。目前的假設(shè)認(rèn)為這些結(jié)構(gòu)特征促使前額葉皮質(zhì)、顳葉皮質(zhì)、丘腦、海馬區(qū)和小腦之間的生理活動和功能連接發(fā)生變化。

目前關(guān)于精神分裂癥的主要神經(jīng)化學(xué)模型是來自偶然的觀察結(jié)果，即阻斷多巴胺受體（尤其是D2受體）的藥物具有抗精神病特性。據(jù)推測，這些藥物發(fā)揮療效的原因是D2拮抗作用，以及多巴胺活性增加在某種程度上參與了精神分裂癥的病理生理學(xué)。但是，近年來精神病與多巴胺活動過度相關(guān)這一相對簡單的理論受到了臨床觀察結(jié)果和前額葉皮質(zhì)信息處理功能的挑戰(zhàn)，這也促使研究者考慮將谷氨酸鹽和GABA信號傳導(dǎo)作為治療靶點(diǎn)。

精神分裂癥的評估

與患者有過實(shí)質(zhì)接觸的病史提供者對于評估患者行為的變化可能至關(guān)重要。

《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第五版（DSM-5）中的精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)

急性精神分裂性精神病的治療

抗精神病藥可有效減輕精神分裂癥急性發(fā)作時的精神病癥狀。對于激越、不合作或看起來痛苦的患者，完成生命體征評估后立即開始藥物治療可能是安全的做法?？咕癫∷幋蠖嗖捎每诜o藥，但對于拒絕口服藥物的患者或者激越或臨床上需要快速起效的患者，目前有數(shù)種（表1）肌內(nèi)注射的短效劑型。

表1. 常用的抗精神病藥*

* EPS表示錐體外系副作用，ER表示緩釋，IM表示肌內(nèi)注射，LAI表示長效注射劑。

治療通常應(yīng)在患者感到安全的環(huán)境下進(jìn)行。在藥物治療的最初幾日，建議通過調(diào)整劑量來盡量減少副作用。達(dá)到足夠的受體占用率和抗精神病藥起效之間有一定滯后，因此在最初幾日或幾周，增加口服藥物劑量可能并無幫助，但急性激越通常會在患者接受肌內(nèi)注射或口服給藥后幾小時內(nèi)得到改善。其他各種精神病癥狀的改善通常發(fā)生在藥物治療開始后2周內(nèi)。

與精神分裂癥多次發(fā)作的患者相比，首次發(fā)作的患者接受抗精神病藥治療后有效的可能性較高，而且通常采用較低劑量即可發(fā)揮療效。由于首次接受抗精神病藥治療的體驗(yàn)可能影響一個人對藥物治療的態(tài)度和之后的依從性，因此監(jiān)測并處理早期副作用很有必要。

療效不佳的管理措施

精神分裂癥患者接受抗精神病藥治療后的療效有很大差異。10%~30%的患者獲益有限；更多的患者病情有所改善，但仍然會有影響其功能和生活質(zhì)量的持續(xù)性精神病癥狀或殘留癥狀。在斷定藥物無效之前，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮產(chǎn)生部分療效的可能原因，包括藥物依從性差、藥物間相互作用等。對于耐藥性精神病，可以開出超過常規(guī)劑量的抗精神病藥、加用情緒穩(wěn)定劑及加用第二種抗精神病藥，但這些策略尚未獲得經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的充分支持。

對于療效不佳或有部分療效的患者，最有效的抗精神病藥是氯氮平。氯氮平在美國通過審批時僅用于長期收容住院的重病患者，但之后的試驗(yàn)表明氯氮平對有持續(xù)性精神病癥狀、生活在社區(qū)且癥狀影響生活質(zhì)量的患者也有效。氯氮平一般以150~600 mg的日總劑量持續(xù)用藥8~12周。

在開始服用氯氮平的患者中，大約有1%會發(fā)生可能致死的粒細(xì)胞缺乏癥。有50%~75%的粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生在治療開始后18周內(nèi)，85%~90%發(fā)生在1年內(nèi)。監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)，并在有重度中性粒細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥跡象時停用氯氮平可有效降低后續(xù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

對于接受氯氮平或其他抗精神病藥治療后有部分療效的患者，認(rèn)知行為療法（CBT）可能有效減輕持續(xù)性精神病癥狀。這一方法對于保留一定自知力，并愿意探索其具體癥狀為何缺乏現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)的患者最為有效。例如，如果患者認(rèn)為咖啡館里看他的人是外國政府特工，治療師可幫助患者思考咖啡館客人看他的其他原因。

預(yù)防復(fù)發(fā)

目前已經(jīng)證明，精神病發(fā)作后康復(fù)的患者持續(xù)接受抗精神病藥治療可有效降低精神病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前的做法是無限期持續(xù)接受抗精神病藥治療，即使患者的病情已保持穩(wěn)定數(shù)年或數(shù)十年。

如果擔(dān)心依從性問題，醫(yī)師可開出抗精神病藥長效注射劑，例如癸酸氟哌啶醇或棕櫚酸帕利哌酮。這些藥物每2~12周（具體時間取決于制劑）進(jìn)行一次肌內(nèi)注射，從而達(dá)到相對穩(wěn)定的血漿濃度。

雖然一次精神病發(fā)作后康復(fù)的患者有可能在不接受長期治療的情況下保持病情穩(wěn)定，但目前并無可識別出此類預(yù)后良好患者的方法（此類患者在一次精神病發(fā)作后康復(fù)的患者中占4%~30%）。在抗精神病藥治療有效且持續(xù)用藥的患者中，約有1/4會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而在最初治療有效但之后依從性差的患者中，約有3/4會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

表2. 精神分裂癥的循證心理社會干預(yù)措施

抗精神病藥副作用

對于正在接受抗精神病藥治療的患者，在疾病管理過程中需特別關(guān)注副作用。精神分裂癥患者可能無法清楚地報(bào)告副作用，尤其是煩躁不安、僵直或鎮(zhèn)靜等主觀副作用。建議治療醫(yī)師遵循表3列出的副作用監(jiān)測策略。

表3. 抗精神病藥副作用的監(jiān)測指南

急性錐體外系副作用

最常見的錐體外系副作用是靜坐不能，典型表現(xiàn)是不寧（通常是不寧腿運(yùn)動），以及煩躁不安這一主觀不悅體驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)輕度錐體外系綜合征的方式可以是觀察到患者行走時手臂擺動幅度減小。

急性錐體外系副作用的一般處理方式是降低抗精神病藥劑量、換成副作用較少的抗精神病藥或加用抗膽堿能藥（如苯扎托品），但此類藥物可能引起口干、視力模糊和便秘等副作用。苯二氮類藥物或β受體阻滯劑（如普萘洛爾）也可能有效，但尚未廣泛應(yīng)用。

遲發(fā)性運(yùn)動障礙

遲發(fā)性運(yùn)動障礙是患者接受數(shù)月或數(shù)年抗精神病藥治療后出現(xiàn)的異常運(yùn)動。這些運(yùn)動通常為手足徐動或快速舞蹈樣抽動。老年患者和有急性錐體外系癥狀史的患者發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高。

遲發(fā)性運(yùn)動障礙的控制策略是降低抗精神病藥劑量或者改用喹硫平或氯氮平，這兩種藥物出現(xiàn)遲發(fā)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)低于其他抗精神病藥。另外，以丁苯那嗪為基礎(chǔ)開發(fā)的藥物對于治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙可能也有效。

代謝副作用

抗精神病藥的代謝副作用包括體重增加、血脂水平升高和胰島素抵抗。與抗精神病藥相關(guān)的代謝指標(biāo)變化幅度可能很大，尤其是在年輕患者中。如果上述指標(biāo)的變化與抗精神病藥的開始用藥時間存在先后關(guān)系，換成無上述效應(yīng)的藥物（如魯拉西酮[lurasidone]或齊拉西酮）可能會有所幫助。如果無法換成其他抗精神病藥并且對生活方式采取的干預(yù)措施無效，則給患者加用二甲雙胍可能有助于減輕代謝綜合征的生化效應(yīng)。

抗精神病藥（尤其是第一代抗精神病藥和第二代藥物利培酮、帕利哌酮和阿塞那平）有可能升高催乳素水平。催乳素水平升高可導(dǎo)致女性發(fā)生乳溢和月經(jīng)失調(diào)，導(dǎo)致男性發(fā)生性功能障礙和乳腺發(fā)育。其他較少受到關(guān)注的抗精神病藥常見副作用包括鎮(zhèn)靜、直立性低血壓和抗膽堿能作用。

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