精神分裂癥是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性和衰退性疾病，包括三個(gè)主要癥狀域：陽(yáng)性，陰性和認(rèn)知癥狀。精神分裂癥患者的預(yù)期壽命較低，并患有多種軀體疾病。精神分裂癥的病因尚不清楚，可能有許多不同的病理生理途徑涉及到多巴胺和谷氨酸之間的相互作用。

精神分裂癥的主要治療藥物是抗精神病藥，其對(duì)多巴胺D2受體起拮抗作用或部分激動(dòng)作用。第二代抗精神病藥(SGAs)也對(duì)其他受體起作用，包括拮抗5-HT2a受體。雖然這些藥物可以減輕陽(yáng)性癥狀，但陰性和認(rèn)知癥狀改善的可能性較小。抗精神病藥物也會(huì)引起運(yùn)動(dòng)障礙，如錐體外系癥狀(EPS)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)、代謝綜合征以及其他令人痛苦的副作用。

盡管如此，堅(jiān)持抗精神病藥物治療已被證明可以延長(zhǎng)生命。平衡精神分裂癥癥狀的治療，同時(shí)控制抗精神病藥物引起的副作用，是治療精神分裂癥的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。本文探討在選擇精神分裂癥藥物時(shí)需要考慮哪些因素，包括抗精神病藥物的療效和耐受性，以及治療依從性的重要性，尤其是在精神病發(fā)作初期。

精神分裂癥：治療還是不治療？

與一般人群相比，精神分裂癥患者的預(yù)期壽命縮短了約15年，主要死亡原因是心血管疾病。精神分裂癥患者更有可能有久坐不動(dòng)的生活方式、肥胖和與煙草相關(guān)的疾病，但他們的衛(wèi)生保健服務(wù)利用率較低。作為一類藥物，SGAs和低效能的第一代抗精神病藥物(FGAs)已知會(huì)加速代謝紊亂，如胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常和酮癥酸中毒，這些都是心血管疾病的先兆。這就提出了一個(gè)問(wèn)題，精神分裂癥患者的過(guò)早死亡是由疾病及其后遺癥引起的，還是由治療引起的？在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，探索了精神分裂癥患者長(zhǎng)期死亡率與抗精神病藥物使用之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與沒有接受抗精神病藥物治療的患者相比，任何抗精神病藥物暴露的患者全因死亡率較低（合并風(fēng)險(xiǎn)比率0.57，p <.001）。盡管長(zhǎng)期使用抗精神病藥物可能與代謝副作用有關(guān)，但現(xiàn)有證據(jù)表明，服藥具有良好的風(fēng)險(xiǎn)收益比。

選擇藥物的因素

1、第二代抗精神病藥還是第一代抗精神病藥?

SGAs在市場(chǎng)上被認(rèn)為比FGAs更有效、耐受性更好，一些較新的抗精神病藥物(卡利拉嗪、依匹哌唑、魯拉西酮、阿塞那平、伊潘立酮)都被認(rèn)為是SGAs。人們可以推斷，這支持了SGAs比FGAs更有利。然而，支持這一前提的證據(jù)是缺乏的。SGAs和FGAs之間的生活質(zhì)量測(cè)量結(jié)果相互矛盾，雖然SGAs較FGAs更不容易發(fā)生EPS和TD，但這一風(fēng)險(xiǎn)并沒有被消除。與FGAs相比，對(duì)57項(xiàng)研究的薈萃分析表明，SGAs將TD的年發(fā)生率降低到三分之一。問(wèn)題可能在于FGAs和SGAs的分類系統(tǒng)，這意味著每個(gè)類都是同質(zhì)的，個(gè)體抗精神病藥之間存在顯著差異。每一種抗精神病藥物都有獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)和副作用，導(dǎo)致不同的療效和耐受性。

大多數(shù)比較FGAs和SGAs的研究使用氟哌啶醇作為對(duì)照物，氟哌啶醇是一種高效抗精神病藥，可增加EPS和TD的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在高劑量時(shí)。這限制了比較試驗(yàn)的適用性，因?yàn)橹行Щ虻托GAs可能會(huì)導(dǎo)致不同的結(jié)果。一項(xiàng)薈萃分析表明，沒有足夠的證據(jù)支持或反對(duì)所有FGAs都具有同等效力。同樣地，SGAs也不是一個(gè)同質(zhì)群。

雖然SGAs與FGAs作為一個(gè)類別的效能差別不大，但單個(gè)SGA可能具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)對(duì)150項(xiàng)雙盲研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，氯氮平、奧氮平、利培酮和氨磺必利(美國(guó)沒有)明顯比FGAs更有效，而其他SGAs則沒有顯著差異。耐受性差異有助于指導(dǎo)治療，以平衡代謝問(wèn)題與EPS和TD的風(fēng)險(xiǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，盡管單個(gè)藥物之間存在很大差異，但SGAs作為一個(gè)類別會(huì)引起更大的代謝不良反應(yīng)，并降低運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療反應(yīng)的異質(zhì)性，再加上藥理學(xué)差異，表明抗精神病藥物的選擇應(yīng)該著眼于個(gè)體患者和藥物，使用“N of 1”的方法，而不是藥物類別。

2、療效

大量來(lái)自抗精神病藥物薈萃分析的證據(jù)建立了三個(gè)“層次”的療效：

• 1)氯氮平始終顯示出優(yōu)于其他治療方案的優(yōu)越性；
• 2)奧氮平、利培酮和氨磺必利的療效明顯優(yōu)于FGAs和大多數(shù)其他SGAs；
• 3)其余抗精神病藥物也同樣有效。

一些證據(jù)表明，喹硫平和齊拉西酮可能不如其他一些SGAs，盡管喹硫平經(jīng)常以低劑量用于鎮(zhèn)靜作用。

雖然SGAs和FGAs在治療陰性癥狀方面比安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善(效應(yīng)值分別為-0.579和-0.531)，但根據(jù)臨床整體印象量表(CGI)的測(cè)量，這些改善在臨床意義上并不顯著。類似地，一項(xiàng)單獨(dú)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，幾乎沒有證據(jù)支持單獨(dú)使用抗精神病藥物治療陰性癥狀。在行業(yè)贊助的試驗(yàn)中，相較于利培酮，卡利拉嗪可能有希望改善陰性癥狀(CI -0.48- -0.11)，但陽(yáng)性癥狀沒有優(yōu)勢(shì)。

在確定缺乏治療效果和更換藥物之前，要確保藥物的劑量已經(jīng)優(yōu)化并使用了足夠長(zhǎng)的時(shí)間。對(duì)于氯氮平，這可能意味著超過(guò)6周或12周。還應(yīng)努力限制混雜因素，如藥物不依從、藥物濫用和藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)失敗。過(guò)早停藥會(huì)導(dǎo)致多藥治療和復(fù)雜的用藥方案，從而導(dǎo)致副作用和依從性困難。

3、耐受性

一種藥物要想在“現(xiàn)實(shí)世界”中有效，除了要有療效外，還需要有耐受性。只關(guān)注藥效可能會(huì)忽略個(gè)體抗精神病藥物副作用的顯著差異，而這可能會(huì)影響藥物的依從性。

耐受性問(wèn)題因抗精神病藥物而異。SGAs的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致了心臟代謝副作用的增加，EPS和TD則相應(yīng)下降。有時(shí)，療效與心臟代謝耐受性呈負(fù)相關(guān)。氯氮平和奧氮平雖然非常有效，但可能導(dǎo)致體重和血糖增加，這可能是因?yàn)樗鼈兣c5-HT2c和組胺H1受體的親和力最大。抗精神病藥物初治患者在前六周內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)最顯著的體重增加。魯拉西酮和齊拉西酮，其次是阿立哌唑，引起的體重和血糖升高的幅度最少。齊拉西酮、氨磺必利和舍吲哚引起的QTc延長(zhǎng)最多。利培酮的活性代謝產(chǎn)物利培酮和帕利哌酮具有很高的劑量依賴性EPS，并引起催乳素的最大增加。

氟哌啶醇并不能代表所有的FGAs。雖然它對(duì)體重影響中等，但EPS、TD和全因停藥率很高。正如CATIE精神分裂癥試驗(yàn)所表明的，并非所有FGA都存在運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，中效FGA與四個(gè)受測(cè)SGA就沒有顯著差異。有些人建議根據(jù)EPS的風(fēng)險(xiǎn)將FGAs和SGAs重新分類。同樣，也許我們應(yīng)該考慮一個(gè)基于心臟代謝作用的分類系統(tǒng)，在這種情況下，使用間接和直接的抗精神病藥比較的薈萃分析可以作為輔助藥物選擇的參考。

4、全因停藥率

在20種明顯降低停藥率的抗精神病藥物中，氨磺必利、奧氮平、帕利哌酮和氯氮平是全因停藥率最低的藥物，而氟哌啶醇是最高的。一項(xiàng)單獨(dú)的薈萃分析進(jìn)行了SGAs的直接比較，支持這些發(fā)現(xiàn)，證實(shí)氯氮平、奧氮平和利培酮優(yōu)于其他幾種SGAs，而喹硫平相對(duì)較低。

患者類別

1、首發(fā)精神分裂癥

未經(jīng)治療的精神疾病(DUP)的初始持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，與癥狀和功能恢復(fù)差以及總體長(zhǎng)期預(yù)后不良有關(guān)。短DUP與抗精神病治療的更大反應(yīng)相關(guān)，從而增強(qiáng)了疾病快速識(shí)別和治療的重要性。首發(fā)精神病(FEP)對(duì)初始治療的反應(yīng)率很高，80%的患者在PANSS評(píng)分或BPRS評(píng)分方面較基線降低至少20%。這些患者通常比較年輕，表現(xiàn)出明顯的陽(yáng)性癥狀，而不是較難治療的陰性或認(rèn)知癥狀。

19項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=2669）的成對(duì)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析評(píng)估了精神分裂癥首發(fā)患者的抗精神病藥物治療。雖然氟哌啶醇是一種次優(yōu)的初始治療方法，但在不同的SGAs之間幾乎沒有療效差異。作者建議根據(jù)副作用選擇治療方法。

在一項(xiàng)隨機(jī)的、開放標(biāo)簽的療效試驗(yàn)中，202名接受藥物治療的FEP患者被隨機(jī)分為阿立哌唑組(78例)、齊拉西酮組(62例)和喹硫平組(62例)，并隨訪3年以評(píng)估所有原因的治療中斷情況。3年的總停藥率達(dá)到81.7%(與CATIE研究相似)。然而，超過(guò)四分之三(76.4%)的患者在隨訪的第一年就停止了治療。與齊拉西酮(251天)或阿立哌唑(452天)相比，喹硫平的全因停藥的中位時(shí)間明顯縮短(60天)，主要是由療效不佳引起的。

當(dāng)FEP發(fā)生在18歲之前時(shí)，就被認(rèn)為是早發(fā)性精神分裂癥(EOS)，并預(yù)示著潛在的惡化。指南和薈萃分析對(duì)EOS的常見發(fā)現(xiàn)包括：

• 1)抗精神病藥物比安慰劑更有效；
• 2)SGA和FGA的療效相同；
• 3)SGA的耐受性優(yōu)于FGA；
• 4)青少年比成人更容易出現(xiàn)抗精神病藥物的副作用，主要來(lái)自FGA的EPS，SGA的代謝副作用。

基于這些發(fā)現(xiàn)，建議在EOS中個(gè)性化選擇抗精神病藥物，同時(shí)考慮藥物的副作用、醫(yī)療共病和患者的偏好。

2、難治性精神分裂癥

大約三分之一的精神分裂癥患者對(duì)抗精神病藥物的反應(yīng)不足，被認(rèn)為是難治性精神分裂癥（TRS）。氯氮平已被證明在治療精神分裂癥中具有最大的療效，被認(rèn)為是治療TRS的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，對(duì)于TRS缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)識(shí)到這種診斷的模糊性，一個(gè)工作組得出結(jié)論，將TRS的研究進(jìn)行比較類似于“將蘋果與橙子進(jìn)行比較”，并就最低和最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)建立了共識(shí)性指南。

盡管存在不確定性，但一項(xiàng)薈萃分析(n=240,564)顯示，長(zhǎng)期使用氯氮平治療的患者總體自殺風(fēng)險(xiǎn)降低了2.9倍(95% CI=1.5-5.7)。此外，盡管有相當(dāng)大的副作用負(fù)擔(dān)，一項(xiàng)單獨(dú)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者持續(xù)使用氯氮平治療的長(zhǎng)期死亡率，明顯低于那些持續(xù)使用其他抗精神病藥物的患者(死亡率比為0.56,95% CI = 0.36-0.85,p=.007)?？紤]到所有因素，氯氮平在這一難以治療的患者群體中仍然顯示出最大的療效，并且未得到充分利用。

專家意見

精神分裂癥可能是一種具有多種不同生物亞型的異質(zhì)性疾病。這是一個(gè)重要的區(qū)別，因?yàn)樗械木穹至寻Y患者不應(yīng)該被統(tǒng)一地概念化。抗精神病藥物選擇的困境在于根據(jù)具體情況選擇平衡療效和耐受性的藥物。雖然全因停藥被認(rèn)為是總體療效的代表，但不應(yīng)被認(rèn)為是個(gè)體化治療的替代。應(yīng)考慮每個(gè)患者的優(yōu)先事項(xiàng)，他們最關(guān)心的是：

• 1)從精神病理癥狀中解脫出來(lái)，在這種情況下，應(yīng)該選擇療效良好的藥物，如奧氮平或利培酮；
• 2)耐受性問(wèn)題，在這種情況下，可以考慮使用魯拉西酮、齊拉西酮或阿立哌唑。

精神分裂癥患者經(jīng)常出現(xiàn)許多合并癥，但長(zhǎng)期以來(lái)他們的醫(yī)療服務(wù)利用率卻較低。這些合并癥的病因可能是多因素的，但在心臟代謝障礙患者中選擇耐受良好的藥物是非常重要的。魯拉西酮和齊拉西酮(均需與食物一起服用)，其次是阿立哌唑，可能是對(duì)心血管影響最中性的抗精神病藥。阿立哌唑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可作為長(zhǎng)效注射劑型，具有不同的給藥頻率。

精神分裂癥患者的藥物依從性風(fēng)險(xiǎn)很高，尤其是FEP患者。從本質(zhì)上講，提高依從性可以延長(zhǎng)生命，應(yīng)該成為治療中的重點(diǎn)。雖然LAI抗精神病藥有改善依從性的潛力，但它們未得到充分利用。有充分的證據(jù)表明，在早期疾病中，LAIs比口服抗精神病藥物更有利。無(wú)論選擇哪種抗精神病藥物，F(xiàn)EP都有很高的治療反應(yīng)率，但反應(yīng)率會(huì)隨每次精神病復(fù)發(fā)而下降。這是選擇具有良好副作用抗精神病藥物的理想時(shí)機(jī)，最大程度地減少可能引發(fā)抗精神病藥物停藥的耐受性問(wèn)題。

盡管各個(gè)抗精神病藥物之間的副作用差異非常明顯，但療效差異則更為細(xì)微。氯氮平顯示出最大的療效，其次是奧氮平、利培酮和氨磺必利，然后是所有其余的抗精神病藥物。為了最大程度地提高生活質(zhì)量，一些患者可能愿意忍受各種各樣的副作用。對(duì)于慢性精神分裂癥患者，可能需要增加療效的藥物。在特殊情況下，如氯氮平治療TRS或激越，卡利拉嗪治療陰性癥狀，可進(jìn)一步提高療效。詢問(wèn)患者或患者家屬，哪一種癥狀是最讓他們痛苦的。

在未來(lái)，藥物遺傳學(xué)可能有助于精神分裂癥的個(gè)體化治療，然而，在此之前，臨床醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況選擇治療方案。應(yīng)特別考慮氯氮平和LAIs。氯氮平一直顯示出優(yōu)于其他藥物的療效，限制了因無(wú)效而引起的復(fù)發(fā)，降低了自殺傾向和全因死亡率。LAIs可以提高依從性，特別是在有家庭或社區(qū)支持的情況下。有幾種可用的LAIs，可以根據(jù)不同的副作用選擇藥物。治療依從性可能是精神分裂癥治療中最大的可改善問(wèn)題，它可以預(yù)防復(fù)發(fā)，特別是在疾病的早期，可以導(dǎo)致一個(gè)更有利的病程。