利培酮、奧氮平和阿立哌唑是中美兩國精神分裂癥患者最常用的三種抗精神病藥物。每一種藥物都有不同的藥理機(jī)制和不同的安全性，而療效的差異則不那么明顯和明確，尤其是在首發(fā)精神分裂癥（FES）中。

由于藥物選擇是基于證據(jù)和過去的治療經(jīng)驗(yàn)，而FES患者缺乏過去的治療經(jīng)驗(yàn)，因此證據(jù)變得更加重要。雖然預(yù)期阿立哌唑的耐受性更好，但與奧氮平和利培酮相比，阿立哌唑?qū)β曰颊叩目傮w精神病理學(xué)療效不一，要么不如奧氮平或利培酮，要么具有同等療效。此外，F(xiàn)ES中的兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)表明，在陰性癥狀方面，阿立哌唑可能優(yōu)于利培酮。在慢性精神分裂癥患者和FES患者中，奧氮平和利培酮可能有類似的療效。然而，在慢性患者和FES中，奧氮平對心臟代謝不良反應(yīng)有特殊的影響，而利培酮與催乳素升高有關(guān)，阿立哌唑耐受性較好。

此外，目前還沒有RCT研究評估這三種最常用的抗精神病藥物的療效。為了對FES的藥物選擇提供額外的、急需的證據(jù)，中外研究者們進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的RCT頭對頭研究，對利培酮、奧氮平和阿立哌唑進(jìn)行了比較。本項(xiàng)研究的并列第一作者為北京大學(xué)第六醫(yī)院程章及原巖波，通訊作者為北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所于欣教授及美國Hofstra Northwell醫(yī)學(xué)院Christoph U. Correll教授。

研究方法

該研究在中國的六家醫(yī)院進(jìn)行：北京大學(xué)第六醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院、北京回龍觀醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心、四川大學(xué)華西醫(yī)院及中南大學(xué)湘雅二院。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：(a)年齡18-45歲;(b)基于DSM-IV第I軸障礙患者版(SCID-I/P)結(jié)構(gòu)化臨床訪談及精神分裂癥的當(dāng)前診斷；(c)疾病持續(xù)時(shí)間≤3年;(d)連續(xù)抗精神病治療<4周，累計(jì)抗精神病治療<12周;(e)能夠理解面試內(nèi)容并提供書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(a)目前存在主要醫(yī)療狀況；(b)過去或當(dāng)前酒精/藥物依賴；或(c)奧氮平、阿立哌唑或利培酮的禁忌癥。

患者隨機(jī)接受利培酮(3-6mg/天)、奧氮平(10-25mg/天)或阿立哌唑(15-30mg/天)。允許口服苯海索(2-6mg/天)或異丙嗪(25-75mg/天)，但都不是預(yù)防性的。如有必要，可少量使用輔助藥物勞拉西泮(0.5-1.5mg/d)。療效采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)測定，主要療效指標(biāo)是PANSS總分自基線至終點(diǎn)的變化，次要療效指標(biāo)包括PANSS分量表評分變化，部分應(yīng)答（PANSS減分≥30%）和完全應(yīng)答（PANSS減分≥50%）。耐受性評定采用UKU精神藥物不良反應(yīng)量表，用個(gè)人和社會(huì)表現(xiàn)量表(PSP)進(jìn)行功能評定。

結(jié)果

共有498名FES受試者隨機(jī)接受阿立哌唑(n=165)、奧氮平(n=168)或利培酮(n=165)。利培酮、奧氮平、阿立哌唑劑量分別為3.7±1.2mg、16.0±4.9mg、17.6±5.2mg。與利培酮或阿立哌唑組相比，奧氮平組患者合并藥物的比率較小(p<0.01)。

療效

主要療效結(jié)果。在整個(gè)8周的時(shí)間內(nèi)，三組患者的PANSS總分均顯著下降(p<0.001)。從基線到研究終點(diǎn)，利培酮組PANSS總分下降39.0 (SD=17.6)，奧氮平組下降36.1 (SD=17.7)，阿立哌唑組下降33.8(SD=16.6)。利培酮對PANSS總分的降低在第4周和第8周均顯著高于阿立哌唑和奧氮平(p<0.01和p<0.05)。

次要療效結(jié)果。所有次要療效參數(shù)在整個(gè)研究過程中均有顯著改善(p<0.001)。利培酮組第8周PANSS陽性評分（p<0.01）和第4周PANSS一般精神病理學(xué)評分（p <0.05）優(yōu)于阿立哌唑組，第4周PANSS陰性癥狀評分優(yōu)于奧氮平和阿立哌唑(p < 0.05)。

累積反應(yīng)率(PANSS總分下降≥30% )方面，阿立哌唑、奧氮平和利培酮之間沒有差異 (分別為70.1%、73.5% 和74.8%；p=0.707)。但與阿立哌唑相比，利培酮具有更強(qiáng)烈的反應(yīng) (PANSS總分下降50%，第4周：18.4% vs. 9.2%，χ²=5.80，p<0.05，第8周：37.8% vs. 26.6%；χ²=3.87, p<0.05)。在第8周時(shí)，奧氮平呈現(xiàn)出優(yōu)于阿立哌唑的趨勢 (36.4%；χ²=2.86,p=0.091)。

圖1 三種抗精神病藥改善癥狀（PANSS總分及分量表評分）及功能（PSP）的比較

社會(huì)功能。在第4周和第8周，三種治療方法均能顯著改善PSP (p < 0.001)。利培酮在第4周和第8周均明顯優(yōu)于阿立哌唑(p < 0.05)。

安全性和耐受性

利培酮組(p<0.05)、奧氮平組(p<0.01)體重明顯增加，而阿立哌唑組(p=0.94)則沒有。奧氮平與最多的體重增加(p<0.01)和體重增加≥7%的最高發(fā)生率相關(guān)(p<0.001)。針對UKU量表中的不良反應(yīng)，無論是發(fā)生不良事件的患者比例，還是臨床醫(yī)生及患者評估的副作用的嚴(yán)重程度，三組之間均無顯著差異。在自主神經(jīng)副作用方面，三種藥物的影響也是類似的。奧氮平組在第8周時(shí)出現(xiàn)更多的精神副作用（p<0.01），第4周（p<0.001）和第8周（p<0.05）的其他副作用更多，但第4周（p<0.05）和第8周（p<0.01）時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)副作用更少。第4周和第8周時(shí)，奧氮平組的EPS發(fā)生率均顯著低于利培酮（p<0.01，p<0.05）及阿立哌唑（p<0.01，p<0.001）。

利培酮組女性患者在第4周（p<0.01）和第8周（p<0.001）時(shí)的月經(jīng)異常顯著多于阿立哌唑，第8周時(shí)顯著多于奧氮平（p<0.05）。男性患者出現(xiàn)性功能副作用的比例在三組間無顯著差異。

表2 三種抗精神病藥副作用的比較

結(jié)論

據(jù)我們所知，這是針對FES患者最大的隨機(jī)、頭對頭試驗(yàn)，也是FES中對三種常用抗精神病藥物利培酮、奧氮平和阿立哌唑的最大比較。

結(jié)果表明，利培酮在總體精神病理學(xué)方面似乎優(yōu)于奧氮平和阿立哌唑；與阿立哌唑相比，利培酮在陽性癥狀和PSP方面也有一定的優(yōu)勢。三種藥物的總體副作用沒有顯著差異。體重增加副作用方面，阿立哌唑顯著優(yōu)于利培酮，阿立哌唑及利培酮均顯著優(yōu)于奧氮平；月經(jīng)副作用方面，阿立哌唑顯著優(yōu)于利培酮及奧氮平；精神副作用方面，阿立哌唑及利培酮均顯著優(yōu)于奧氮平；EPS及抗膽堿能藥物使用方面，奧氮平顯著優(yōu)于利培酮及阿立哌唑。

總之，利培酮對FES的療效和功能改善優(yōu)于阿立哌唑，耐受性較好。阿立哌唑是避免短期體重增加的較好選擇。選擇奧氮平可避免神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。然而，這些結(jié)果對于某些亞組患者的臨床意義和相關(guān)性仍不清楚，需要進(jìn)一步的研究來闡明FES患者中抗精神病藥物的相對有效性和耐受性。