抗精神病藥物氯氮平雖然在美國(guó)未得到充分使用，但仍被認(rèn)為是難治性精神分裂癥患者的最佳選擇，因?yàn)樗麄儫o法通過其他藥物改善病情。但是，在接受氯氮平治療的精神分裂癥患者中，仍有40%到60%的患者不會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀改善，這種情況稱為氯氮平耐藥性或超耐藥性精神分裂癥。

對(duì)于那些在嘗試了包括氯氮平在內(nèi)的幾種抗精神病藥物后癥狀仍沒有改善的患者，精神科醫(yī)生應(yīng)該如何提供幫助呢？

確認(rèn)正確的劑量

埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Emory University School of Medicine)的精神病學(xué)副教授、埃默里大學(xué)(EmoryUniversity)精神病門診主任、醫(yī)學(xué)博士Robert Cotes說，如果患者對(duì)氯氮平?jīng)]有反應(yīng)，那么第一步就是確保他或她的劑量達(dá)到最佳水平。

盡管有些患者在低劑量時(shí)會(huì)有反應(yīng)，但Cotes表示，血漿氯氮平濃度至少為350ng/ml是最理想的。達(dá)到這一范圍所需的劑量可能因患者的性別、體重、種族、吸煙狀況和遺傳等因素而有很大差異。

重要的是，起始低劑量的患者，在逐漸滴定時(shí)要定期檢查血液中的氯氮平水平。不要過快地增加劑量，因?yàn)榭焖俚味赡軐?dǎo)致較差的耐受性和副作用，如炎癥和發(fā)燒等。

圣地亞哥大學(xué)精神病學(xué)臨床教授、醫(yī)學(xué)博士Jonathan Meyer說，有些患者可能需要高于350ng/ml的氯氮平。滴定應(yīng)在1,000ng/ml停止或因氯氮平副作用導(dǎo)致耐受性出現(xiàn)問題時(shí)停止。體重增加、鎮(zhèn)靜和便秘是氯氮平常見的副作用，而癲癇、心臟病或中性粒細(xì)胞減少癥則比較少見，但影響嚴(yán)重。服用氯氮平的患者需要定期血液監(jiān)測(cè)，就是因?yàn)榇嬖谥行粤＜?xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。

考慮強(qiáng)化策略

一旦氯氮平水平達(dá)到最佳，如果患者繼續(xù)出現(xiàn)幻覺和妄想等陽性癥狀，精神科醫(yī)生和患者應(yīng)討論增強(qiáng)策略。Meyer最近寫了一本關(guān)于氯氮平處方的教科書，名為《氯氮平手冊(cè)》，其中有一章是關(guān)于氯氮平耐藥性的。

Meyer說：“我們必須記住，氯氮平并不是治療冷漠或社交孤立等陰性癥狀的靈丹妙藥，因此，當(dāng)患者有殘余陽性癥狀時(shí)，采取增強(qiáng)治療策略是最合適的?！?/p>

Meyer建議在第一步使用另一種抗精神病藥物來增強(qiáng)氯氮平。聯(lián)合使用抗精神病藥物(尤其是那些過去對(duì)患者無效的藥物)可能看起來很奇怪，但是Meyer指出，氯氮平的作用機(jī)制與其他抗精神病藥物不同，所以這兩種藥物在受體靶點(diǎn)上可能不會(huì)重疊。首選的藥物是阿立哌唑、氟哌啶醇和利培酮，它們具有更低的氯氮平常見副作用風(fēng)險(xiǎn)，如體重增加和鎮(zhèn)靜作用。

對(duì)于那些擔(dān)心抗精神病多藥治療的醫(yī)生來說，昆士蘭大學(xué)的醫(yī)學(xué)副教授Dan Siskind博士說，也有證據(jù)支持用抗抑郁藥氟西汀增強(qiáng)氯氮平的使用。Siskind對(duì)氯氮平耐藥精神分裂癥的治療策略進(jìn)行了多次分析。氟西汀可提高氯氮平血漿水平，因此獲益可能在于患者接受了更多的氯氮平暴露。

Siskind的分析還表明，抗驚厥藥和心境穩(wěn)定劑丙戊酸鹽可能是一種有效的輔助藥物，但他和Meyer都對(duì)這些結(jié)果保持謹(jǐn)慎態(tài)度。大多數(shù)丙戊酸鹽研究都是在中國(guó)進(jìn)行的，這些論文的陽性結(jié)果在其他地方無法復(fù)制，因此受到了一些質(zhì)疑。Meyer補(bǔ)充說，丙戊酸鹽在高劑量時(shí)也會(huì)引起中性粒細(xì)胞減少癥。他建議避免使用這種藥物，除非絕對(duì)必要，比如患者正在經(jīng)歷癲癇發(fā)作。

治療超耐藥精神分裂癥患者的另一種潛在選擇是通過電休克療法(ECT)強(qiáng)化氯氮平。

Siskind 表示：“就改善癥狀的水平而言，ECT增強(qiáng)療法遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于抗精神病或抗抑郁藥物，至少在短期內(nèi)是如此，”但目前并沒有太多關(guān)于ECT治療對(duì)超耐藥患者長(zhǎng)期益處的數(shù)據(jù)。然而，他指出，由于給患者實(shí)施假性ECT治療存在倫理方面的顧慮，因此ECT增強(qiáng)治療的研究尚無安慰劑對(duì)照。

其他強(qiáng)化療法

如果上述建議的強(qiáng)化治療失敗，精神科醫(yī)生和/或患者可能會(huì)嘗試一些研究較少的方案。

Meyer說：“有很多東西可以解決這個(gè)問題。對(duì)超耐藥精神分裂癥患者進(jìn)行藥物測(cè)試的幾個(gè)例子包括促紅細(xì)胞生成素(EPO，一種增加血細(xì)胞生成的藥物)、托吡酯(另一種抗癲癇藥物)和硝普鈉(一種降壓藥)。但Meyer也表示：“我會(huì)忽視這些非常規(guī)的治療方法。因?yàn)檫@些效果的證據(jù)通常來自一項(xiàng)小型研究，其中一些治療有嚴(yán)重的副作用。”

Meyer眼中的一個(gè)例外是抗生素米諾環(huán)素，一些研究表明它可以通過抗炎作用改善精神分裂癥癥狀。證據(jù)仍然有限，但米諾環(huán)素便宜且無害，因此值得一試。按照這些思路，澳大利亞研究團(tuán)隊(duì)剛剛完成了一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，測(cè)試抗氧化劑N--乙酰半胱氨酸作為超耐藥精神分裂癥的增強(qiáng)策略。目前正在對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

Siskind指出，盡管采取了多種治療措施，仍會(huì)有患者對(duì)治療沒有反應(yīng)?！拔覀儽仨氂涀?，想要消除所有精神病癥狀的愿望可能并不符合患者的最佳利益。作為精神科醫(yī)生，我們的任務(wù)是即使出現(xiàn)持續(xù)的癥狀，也要幫助人們過最好的生活?！?/p>

Cotes補(bǔ)充道：“無論首先選擇哪種途徑，基于對(duì)最困擾患者的問題的理解，強(qiáng)化治療的選擇應(yīng)該由臨床醫(yī)生和患者共同決定。他指出，精神科醫(yī)生不應(yīng)忽視循證心理社會(huì)干預(yù)的益處，比如精神病患者的認(rèn)知行為治療或就業(yè)援助項(xiàng)目，這些項(xiàng)目可以幫助患者保持積極性，并能參與到他們的康復(fù)中。

參考文獻(xiàn)

NICK ZAGORSKI. How to Manage Ultra-Resistant Schizophrenia. Published Online:4 Feb 2020. https:///10.1176/appi.pn.2020.2a1