目的：編寫適合臨床醫(yī)生救治ICU成人急性或慢加急肝衰竭的循證推薦意見。

設計：指南編寫組由29名肝衰竭危重癥患者救治專家和/或方法學專家組成。整個過程遵循美國重癥醫(yī)學會（Society of Critical Care Medicine，SCCM）標準操作手冊和利益沖突政策。編寫組還有各小組間的遠程會議以及借由電子通信工具的討論都視作整體指南編寫的組成部分。

分組：編寫組分為九個小組：心血管、血液、呼吸、腎臟、內分泌及營養(yǎng)、胃腸道、感染、圍術期、神經(jīng)。

方法：提出并確定關于人群、干預、對照以及預后方面，對患者和臨床醫(yī)生意義重大的問題。針對人群、干預、對照和預后方面的每個問題，進行系統(tǒng)性回顧，找出最有用的證據(jù)，只要可以就進行統(tǒng)計學概括，并以GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Development，and Evaluation）方法評價證據(jù)質量。用證據(jù)乃至決策框架，決定起草的推薦意見為強烈或有條件的推薦。以嚴格的標準起草最佳實踐聲明（best practice statements，BPSs）。

測定與主要結果：文中對ICU急性或慢加急肝衰竭的管理給出了29條推薦意見（來自30個人群、干預、對照和預后方面的問題），涉及五組（心血管、血液、呼吸、腎臟和內分泌）?？傮w而言，6條強烈推薦意見，19條有條件的推薦意見，4條最佳實踐聲明，還有兩種情形由于證據(jù)不足專家組未給出推薦意見。

結論：在ICU急性或慢加急肝衰竭的管理上，國際多學科專家能夠編寫出循證醫(yī)學推薦意見，但得承認多數(shù)推薦意見基于的是低質量間接證據(jù)。

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急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）或慢加急肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）患者進展為重癥的風險較高。一旦病重，死亡率極高，且通常確定性的治療只有肝移植。導致肝病向重癥進展的特定病理生理意味著各個臟器系統(tǒng)具有特定的臨床表現(xiàn)。管理一般重癥各個臟器并發(fā)癥的策略并不總是適合肝衰竭患者。和許多其他疾病一樣，肝衰竭及其并發(fā)癥做到早診斷早治療能改善預后。

本指南呈獻的循證醫(yī)學推薦意見旨在指導臨床醫(yī)師（重癥和急診醫(yī)師以及其他包括藥師、護士、高護和營養(yǎng)師在內的醫(yī)務工作者）救治肝衰竭重癥患者。這些指南推薦意見目的，是豐富而非替代臨床醫(yī)生的認知決策。根本目的是幫助實現(xiàn)最佳實踐，而非標榜標準治療。

鑒于指南的目的，ACLF定義為以肝硬化急性失代償、臟器功能障礙及短期病死率高為特征的一種綜合征。相反，ALF定義為無慢性肝病證據(jù)的患者首發(fā)肝病癥狀26周內，出現(xiàn)肝性腦病和肝臟合成功能障礙。

心血管章節(jié)

初始復蘇液體的選擇

推薦意見：不推薦羥乙基淀粉用于ALF或ACLF患者的初始液體復蘇（強推薦，證據(jù)質量中等）。

推薦意見：不建議明膠溶液用于ALF或ACLF患者的初始液體復蘇（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：肝衰竭為高動力狀態(tài)，使心輸出量增加同時血壓下降或正常。高動力循環(huán)的主要機制是外周和內臟血管舒張。因此，多數(shù)患者需要液體復蘇。

尚無針對肝衰竭患者復蘇的不同液體進行比較的大型研究。針對重癥患者的研究進行的meta分析認為，羥乙基淀粉和明膠溶液不比晶體液更好，單另對高質量的研究分析結果在一定程度上暗示有風險。由于包括的肝衰竭患者較少，這些研究是間接的有局限性，但也沒有足夠的理由對肝衰竭患者使用這類液體。還有，淀粉可能會加重肝衰竭的凝血病。

白蛋白作為復蘇液體

推薦意見：建議ALF或ACLF患者使用白蛋白復蘇優(yōu)于其他液體，尤其血清白蛋白低時（＜3 g/dL）（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：人血清白蛋白在肝臟合成，是血漿中形成膠體滲透壓的主要蛋白。傳統(tǒng)上應用白蛋白的依據(jù)是能增加血管內容量，不過它還有抗氧化、調節(jié)免疫和調節(jié)內皮功能的作用。肝衰竭患者除了生成減少導致循環(huán)中白蛋白水平低外，白蛋白功能也受損。因此，肝衰竭患者使用白蛋白的理由比其他情況更充分。

Meta分析顯示穿刺大量放腹水的患者同時給予白蛋白能預防穿刺引流導致的循環(huán)功能障礙（OR, 0.39; 95% CI, 0.27–0.55)）并能降低病死率（OR, 0.64; 95% CI, 0.41–0.98）。這說明白蛋白的益處至少部分在于血流動力學的改善，不過仍然可能有其他效應起作用。

一項嚴格的網(wǎng)絡meta分析未發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者應用白蛋白好于晶體液（OR, 0.81; 95% CI, 0.64–1.03）。ALBIOS研究對1818例嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者在最初28天補充白蛋白，目標血清水平大于3 mg/dL，并未見到病死率降低（OR, 1.00; 95% CI, 0.87–1.04），但入組就是膿毒性休克的患者其病死率是下降的（RR, 0.87; 95% CI, 0.77–0.99)）。

對肝衰竭而言膿毒性休克的證據(jù)是間接的，貧困地區(qū)可能受限于費用，而且穿刺引流的證據(jù)可能不能直接用于休克的復蘇；盡管如此，肝衰竭的病理生理機制表明可以考慮在這類患者人群給予白蛋白。

目標血壓

推薦意見：建議ALF或ACLF患者的平均動脈壓目標為65mmHg，同時評估灌注（有條件的推薦，證據(jù)質量中等）。

注：在平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）較低時部分患者灌注尚可，而其他患者需要較高的MAP灌注才會改善。

根據(jù)：肝衰竭患者精確的MAP目標尚不清楚，特別是因為肝衰竭處于血管舒張的高動力狀態(tài)時，血壓雖低但仍有血流。失血性休克的動物模型顯示MAP低于60mmHg，冠脈、腎臟以及腦血管的血管床自動調節(jié)失調。

對于膿毒癥，指南推薦MAP應維持在60或65mmHg以上。在SEPSISPAM研究中，就已經(jīng)有高血壓的患者事先定義好亞組，盡管其中MAP高的患者需要腎臟替代治療的風險更小，但在檢驗膿毒性休克MAP從65提高到85mmHg的隨機試驗中大體上發(fā)現(xiàn)各個代謝參數(shù)或者腎功能受到的影響是相同的。拯救膿毒癥指南中的強烈推薦意見（證據(jù)質量中等）是根據(jù)把MAP提高到65mmHg以上的有關證據(jù)來的。MAP難以維持在60-65mmHg水平預后不良的證據(jù)很少。一項回顧性研究報道膿毒性休克患者MAP 60mmHg的曲線下面積/時間與30天病死率相關。

鑒于這些間接證據(jù)，肝衰竭患者MAP目標65mmHg看來是合理的。但要知道，某些患者血壓低于該閾值但無低灌注。血壓目標應當個體化，同時要評估灌注是否充足作為補充完善。

血壓監(jiān)測

推薦意見：建議ALF或ACLF的休克患者放置動脈導管監(jiān)測血壓（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：休克狀態(tài)，袖帶估測血壓不精確，尤其是自動血壓監(jiān)測系統(tǒng)。應用動脈套管能更好地反復測量動脈血壓，并且能對每次心跳進行分析，可依據(jù)即刻的和重復測得的血壓信息作出治療決定。

普通重癥或肝衰竭患者置入橈動脈導管通常都很安全，尤其是用超聲引導。某些情況下橈動脈導管的動脈血壓是低估的，而股動脈導管感染風險高。

有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測

推薦意見：建議臨床存在灌注不良的ALF或ACLF患者應用血流動力學監(jiān)測來指導治療（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：臨床評估肝衰竭患者血管容量和心輸出量是否充足有時相當困難。

持續(xù)低灌注（算然按經(jīng)驗在標準治療基礎上進行了調整）、容量狀態(tài)不清、癥狀性低血壓、腎功能惡化（雖然進行了治療）的患者或者那些需要靜脈使用血管活性藥物的患者，有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測能幫助明確充盈壓、心功能和血管張力在失代償中所起的作用。這能幫助指導治療模式及其強度。

要證明監(jiān)測技術的應用能改善某項治療的預后是較難的，因為預后取決于療效，尤其是肝衰竭患者（決定預后的是肝功能而非心血管功能）的血流動力學治療。

有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的許多并發(fā)癥是和中心靜脈置管相關的，且肺動脈與中心靜脈置管的并發(fā)癥在臨床研究中沒有差別。肺動脈置管可能導致快速心律失常，但不增加病死率。

有研究報道肝移植后有創(chuàng)監(jiān)測的并發(fā)癥（包括為監(jiān)測血壓所行的動脈置管）不高；肺動脈置管沒有任何并發(fā)癥。

然而，重要的是要知道有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測最好留在合適的時候用，即在需要解決具體的臨床或治療問題的時候。醫(yī)生依據(jù)臨床情況判斷并決定適合患者個體的有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測模式。

像超聲一樣，各種無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測模式在重癥患者治療中的作用在不斷擴展；然而，直到指南編撰也沒有ALF/ACLF此類監(jiān)測應用的數(shù)據(jù)。只要主治醫(yī)師慎重判斷，細心評估利弊，無創(chuàng)技術可以用于ALF/ACLF的血流動力學監(jiān)測和臨床決策。

首選升壓藥

推薦意見：雖然液體復蘇但血壓仍低或者即便是持續(xù)液體復蘇仍然顯著低血壓或者組織低灌注的ALF或ACLF患者，建議首選去甲腎上腺素升壓（強烈推薦，證據(jù)質中等）。

根據(jù)：肝衰竭休克狀態(tài)的典型生理特征為分布性。因此，盡管直接針對肝衰竭的研究很少，但來自膿毒性休克的間接證據(jù)，建議把去甲腎上腺素作為肝衰竭相關性休克的首選升壓藥。比較去甲腎上腺素和多巴胺治療膿毒性休克的一些研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素比多巴胺能更有效地糾正低血壓。對11項比較去甲腎上腺素和多巴胺的隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）（n=1,710）進行系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，去甲腎上腺素的病死率更低(RR, 0.89; 95% CI, 0.81–0.98)心律失常風險更低(RR, 0.48; 95% CI, 0.48–0.58)。

腎上腺素和去甲腎上腺素的對比研究沒有發(fā)現(xiàn)病死率有差別，其中有一項包括4項RCTs（n=540）的meta分析的結果是對病死率的影響不確定。然而，人類和動物研究都認為腎上腺素可能會導致內臟血管收縮得更厲害，從而在肝衰竭時增加腸系膜和肝臟發(fā)生缺血的風險。還有，腎上腺素可能增加肌肉組織有氧代謝的乳酸生成。要是肝衰竭時已經(jīng)出現(xiàn)乳酸清除障礙，會限制用乳酸清除率指導治療。

沒有把血管加壓素作為膿毒性休克的首選藥物和其他升壓藥進行比較的研究。

綜合以上證據(jù)，推薦在肝衰竭患者把去甲腎上腺素作為首選升壓藥。

血管加壓素的應用

推薦意見：建議盡管液體復蘇仍低血壓的ALF或ACLF患者在去甲腎上腺素的基礎上加用小劑量血管加壓素來升壓（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：液體復蘇難以糾正的低血壓狀態(tài)，血管加壓素對恢復灌注壓是必不可少的。一項meta分析納入了17項RCT研究，共有2,904例分布性休克患者，結果顯示在兒茶酚胺的基礎上加用血管加壓素（n=8）或血管加壓素類似物（n=9）能夠升高血壓或者減少兒茶酚胺的用量。該meta分析顯示，28天病死率顯著下降（血管加壓素組和單用兒茶酚胺組分別為36.6%和40.7%）（RR, 0.89; 95% CI, 0.82–0.97），但是當只考慮偏倚風險較低的研究時，則不具有顯著性。這17項研究中有3個共有292例肝病伴分布性休克的患者；對這些患者匯總分析同樣顯示血管加壓素組的病死率顯著下降（51.0% vs 69.4%; RR, 0.76; 95% CI, 0.62–0.94），但是結果并不確切而且還受到嚴重的偏倚風險限制。

加用血管加壓素病死率上獲益的可能性必須要和指端缺血風險增加相權衡。由于是間接人群以及研究中明確出現(xiàn)肢端缺血所以對該結果的證據(jù)質量作出下調。在有肝硬化患者（n=84）的唯一一項研究中，血管加壓素使肢端缺血的發(fā)生率增加（28.6% vs 9.5%; RR, 3.00; 95% CI, 1.05–8.55）。

拯救膿毒癥指南建議在去甲腎上腺素基礎上加用血管加壓素來升高MAP使其達標或者降低去甲腎上腺素的用量。我們的分析顯示，病死率獲益的可能性和肢端缺血風險在肝病患者顯得都更明顯。由于分布性休克的證據(jù)是間接的而且專門肝病的證據(jù)很少，所以推薦意見是有條件限定的。

血液章節(jié)

評估出血和血栓風險

推薦意見：建議ALF或ACLF重癥患者使用粘彈性試驗（血栓彈力圖/旋轉式血栓彈力計[ROTEM]）而非檢測國際標準化比值（INR）、血小板和纖維蛋白原（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：傳統(tǒng)的凝血功能評價包括對細胞、分子和凝血因子缺乏的量化；然而，這各項定量分析對肝硬化的凝血功能和出血風險的全貌提供不了前后一致的評價。INR基于的是凝血酶原時間，凝血酶原時間取決于促凝因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ。INR解釋不了抗凝系統(tǒng)缺陷，這種缺陷會導致高凝狀態(tài)，不能被肝硬化患者INR的升高所發(fā)現(xiàn)。盡管仍需關注出血（尤其是在有創(chuàng)操作時），但肝硬化被認為有較高的血栓并發(fā)癥風險。

粘彈性試驗包括血栓彈力圖和旋轉式血栓彈力計，可以實時完整地以及在功能上評價促凝和抗凝途徑活性的改變，明確血小板功能、纖溶亢進以及過早的血塊溶解。

一項單中心開放標簽的RCT，有60例肝硬化患者計劃進行有創(chuàng)操作，依據(jù)血栓栓彈力圖指導血制品輸注（新鮮冰凍血漿[fresh frozen plasma，F(xiàn)FP]輸注指標：反應時間＞40min；血小板輸注指標：最大振幅＜30mm）和標準治療方案（根據(jù)INR和血小板計數(shù)指導輸注）指導的相比較使得輸血的患者明顯更少（16.7% vs 100%; p ＜ 0.0001），出血并發(fā)癥（0% vs 3.3%; p =無意義）或90天病死率（26.6% vs 23.3%; p =無意義）沒有增加。只有1例在操作前輸了FFP的患者在出血風險較低的穿刺術后發(fā)生出血，說明除了出現(xiàn)局部并發(fā)癥，肝硬化伴凝血病的患者操作相關的出血風險并未增加（獨立于操作風險的分類）。開展一項基于操作風險分類對患者分層的或隊自發(fā)性（如，與操作無關）事件進行調查的更大規(guī)模的多中心研究，來評價用粘彈性試驗指導肝硬化伴凝血病患者的輸血，將會極具價值。

血紅蛋白目標

推薦意見：建議把7 mg/dL而非其他值作為ALF或ACLF重癥患者的輸血閾值（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：一項共納入889例急性消化道出血患者的單中心RCT研究，按有無肝硬化分層，來檢驗血紅蛋白的輸血閾值。

限制性輸血目標（7 g/dL）與自由策略（9 g/dL）相比輸血反應（風險比[hazard ratio，HR], 0.35; 95% CI, 0.19–0.65）和不良事件（(HR, 0.73; 95% CI, 0.56–0.95）明顯更少。按肝硬化分層的患者，限制性輸血和自由輸血6周的死亡無顯著差異（HR, 0.57; 95% CI, 0.30–1.08; p = 0.08），同時研究還發(fā)現(xiàn)肝硬化Child-Pugh分級A、B的患者存在死亡率上的獲益（(HR, 0.30; 95% CI, 0.11–0.85）。還有，已經(jīng)證明輸紅細胞是肝移植后死亡的獨立預測因子。鑒于已知肝硬化患者內源性促紅細胞生成素水平升高并和門脈高壓程度存在相關性，而且內源性促紅細胞生成素可導致血栓形成和血小板激活，故有假設認為輸血有可能加重血栓。迄今未見單門驗證肝硬化人群的研究。因證據(jù)質量低故而作出有條件的推薦意見。

靜脈血栓栓塞的治療

推薦意見：建議門靜脈血栓或肺栓塞患者使用低分子肝素或維生素K拮抗劑，而非不抗凝（有條件的推薦，證據(jù)質量非常低）。

根據(jù)：肝硬化患者血栓栓塞性疾病風險增加，等待肝移植的患者門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）發(fā)生率估計為每年8%。已有報道抗凝患者1年后的預后是改善的，尤其是廣泛腸系膜血栓患者。四項觀察研究對121例肝硬化伴良性門靜脈血栓患者抗凝與不治療進行比較，發(fā)現(xiàn)抗凝完全或部分再通的比例更高（(RR, 3.82; 95% CI, 1.86–7.85）。其中一項研究報道抗凝治療的大出血（RR, 0.20; 95% CI, 0.02–1.62）或肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）（RR, 1.94; 95% CI, 0.08–45.54）風險沒有區(qū)別。盡管肝硬化抗凝血酶Ⅲ水平下降使得觀察到的臨床效應是放大的，仍然支持應用低分子肝素（low molecular weight Heparin，LMWH）。肝硬化伴門靜脈血栓的患者靜脈曲張出血的風險增加，并且可能不適合肝移植，還有接受抗凝治療的患者有可能出現(xiàn)再通，只不過證據(jù)質量非常低。

靜脈血栓栓塞預防

推薦意見：建議ACLF住院患者使用低分子肝素預防靜脈血栓栓塞，而非充氣加壓襪（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

注：對ALF患者沒有足夠的證據(jù)作出推薦意見。

根據(jù)：肝硬化或ACLF患者發(fā)生靜脈血栓的風險較高。一項開放標簽的單中心RCT研究對70例肝硬化患者預防用LMWH和不做處置進行比較。隨訪至2年時，使用LMWH的患者門靜脈血栓的風險顯著降低（RR, 0.05; 95% CI, 0.00–0.83），低分子肝素治療的患者34例中有3例（8.8%）對照組36例中有10例（27.7%）發(fā)生門靜脈血栓（p = 0.048）。病死率（RR, 0.65; 95% CI, 0.31–1.37）和出血（RR, 2.12; 95% CI, 0.20–22.30）未見增加。一項進一步的觀察研究對203例接受藥物或機械預防的慢性肝病患者比較發(fā)現(xiàn)病死率（RR, 0.29; 95% CI, 0.07–1.17）或出血（RR, 0.35; 95% CI, 0.05–2.69）沒有差異。有三項研究患者加起來共有408例，其結果支持藥物預防的患者靜脈血栓栓塞發(fā)生率更低（RR, 0.47; 95% CI, 0.09–2.32），只不過95%可信區(qū)間潛在利弊都包括了。藥物預防的患者出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率更低；但是有些患者不愿意皮下注射。另外，雖然證據(jù)上占優(yōu)的是LMWH，但也可以考慮用普通肝素預防。

評估有創(chuàng)操作的出血風險

推薦意見：建議對進行操作的ALF或ACLF重癥患者采用粘彈性試驗（血栓彈力圖/旋轉式血栓彈力計[ROTEM]）優(yōu)于檢測INR、血小板、纖維蛋白原（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。

根據(jù)：肝硬化或ACLF患者微創(chuàng)操作術后的出血發(fā)生率在穿刺放腹水（0-3.3%）和胸腔穿刺術（2%）都不高。出血似乎與血小板計數(shù)和INR無關。肝臟活檢并發(fā)大出血的發(fā)生率據(jù)報道在0.22%-0.58%，且病死率僅為0.1%。晚期肝纖維化以及血小板計數(shù)≤60×109/L的患者出血發(fā)生率較高。即便是血小板減少癥或INR延長的患者經(jīng)頸靜脈肝活檢也是相對安全的。肝臟手術出血風險可能與手術和止血技術有關而不是凝血指標。雖然不清楚最佳的纖維蛋白原水平（正常2-4.5 g/L），但對于出血/手術患者主張纖維蛋白原水平＞1 g/L。肝移植期間常規(guī)應用粘彈性試驗了解凝血狀態(tài)全貌似乎是現(xiàn)行的最佳方式。正如評估出血和血栓風險那部分所述，在一項開放標簽的單中心RCT研究中，計劃進行有創(chuàng)操作的肝硬化患者60例，血栓彈力圖和標準治療方案指導的血液制品輸注相比，應用血栓彈力圖使得輸血的患者明顯要少（RR, 0.18; 95% CI, 0.08–0.39），未觀察到出血并發(fā)癥（RR, 0.33; 95% CI, 0.01–7.87）或90天病死率（RR, 1.14; 95% CI, 0.47–2.75）增加。按照操作風險分類分層的更大規(guī)模的多中心研究來評價接受有創(chuàng)操作（手術以外的）和手術操作的肝硬化/ACLF伴凝血病的患者應用粘彈性試驗指導輸血是有價值的。

新型止血藥物的應用

推薦意見：不推薦ACLF血小板減少癥患者手術/有創(chuàng)操作前使用艾曲波帕（強烈推薦，證據(jù)質量低）。

注：沒有足夠的證據(jù)作出推薦或反對使用凝血酶原復合物（prothrombin complex concentrates，PCCs）的意見。

根據(jù)：血小板減少癥在ACLF很常見。許多實驗中，丙肝血小板減少癥患者口服促血小板生成素受體激動劑艾曲波帕能升高血小板的數(shù)量，改善抗丙型肝炎病毒治療的耐受性。艾曲波帕是一種口服促血小板生成素受體激動劑。ELEVATE研究對進行擇期有創(chuàng)操作的慢性肝病且血小板減少癥患者評價艾曲波帕升高血小板數(shù)量和減少血小板輸注需要的作用。研究人員把292例各種病因的慢性肝病且血小板＜50×109/L的患者隨機分組，在計劃擇期有創(chuàng)操作前應用艾曲波帕（75mg/日）或安慰劑共14天。145例應用艾曲波帕的患者有104例（72%）避免了輸注血小板，而147例應用安慰劑的患者有28例（19%）（p ＜ 0.001）。

發(fā)現(xiàn)6例使用艾曲波帕的患者發(fā)生門靜脈系統(tǒng)血栓事件，而使用安慰劑的患者僅發(fā)生1例，兩相比較就及早終止了研究。也有報道咯咪珀咯[gz1]（romiplostim）與血栓形成風險增加相關，尤其是在血小板計數(shù)大于200×109/L的患者。雖然有害的證據(jù)質量級別不高，但由于擔心其危害和費用，專家給出的推薦意見強烈反對操作前使用艾曲波帕。

凝血酶原復合物（PCCs）有含3種（FⅡ、Ⅸ、）或4種凝血因子（相同的凝血因子再加上FⅦ）的兩種產品。某些產品含有內源性抗凝劑（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ）伴或不伴肝素以降低血栓風險。避免重復應用PCCs可以降低ACLF患者血栓并發(fā)癥。凝血因子Ⅱ和Ⅹ半衰期較長（分別為60和30小時），重復給藥可能會蓄積。PCC用于ACLF或ALF患者盡管沒有直接的隨機對照證據(jù)，大面積創(chuàng)傷患者（間接證據(jù)）用血栓彈力圖指導PCC應用當與輸注FFP相比更有可能避免輸注RBC和血小板。由于缺乏直接證據(jù)，對于ACLF/ALF患者使用PCC或抗纖溶藥物不能給出推薦意見。

[備注]（Nplate[romiplostim]作為首個并且是唯一的血小板生成藥物，用于治療脾切除及非脾切除的成人免疫性血小板減少癥。Nplate為首個FDA批準的肽體蛋白，通過升高與維持血小板數(shù)而發(fā)揮作用）

肺臟章節(jié)

機械通氣患者的潮氣量

推薦意見：建議ALF或ACLF的急性呼吸窘迫綜合癥患者采用小潮氣量策略而非大潮氣量策略（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：正壓通氣是挽救急性呼吸窘迫綜合癥（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者生命的治療。有利就有弊，正壓通氣與肺泡過度通氣以及跨肺壓增高形成肺泡應力應變所致的通氣相關性肺損傷不無關系。容積傷和氣壓傷都會導致細胞因子釋放，這會增加肺外臟器功能障礙和死亡。

Walkey等做了一項對比ARDS小潮氣量和正常潮氣量策略的meta分析。該分析納入9項研究1629例患者，證實了小潮氣量策略降低病死率（RR, 0.80; 95% CI, 0.66–0.98）。應用高呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）的兩項研究都被除外后，對1481例患者進行分析，病死率的下降不再有統(tǒng)計學意義（RR, 0.87; 95% CI, 0.70–1.08）。值得注意的是，小潮氣量和正常潮氣量策略之間的差異越大病死率獲益越明顯。

9項研究間的撤機時間（Ventilator-free days，VFDs）和氣壓傷沒有差別（VFDs: 均差 0.03 d; 95% CI, –5.88 to 5.95 d）。如同其他研究，作者的結論是小潮氣量的方法可能有益。死亡率、VFDs、氣壓傷的證據(jù)質量評估分別為中等、非常低、和低。

當把研究結果用于肝衰竭患者時，這些研究中重癥患者的總體特點限制了其可信度。諸如院內病死率、VFDs、氣壓傷、或非移植存活率等沒有專門肝衰竭患者的結果數(shù)據(jù)。然而，我們認為小潮氣量策略改善病死率是無可辯駁的而且蓋過了所有副作用以及VFDs不獲益。有人表示擔心肝病患者應用小潮氣量需要增加鎮(zhèn)靜；但，有兩項研究未發(fā)現(xiàn)小潮氣量組鎮(zhèn)靜劑的需要量是增加的。

呼氣末正壓的應用

推薦意見：建議ALF或ACLF的ARDS不要使用高PEEP而要用低PEEP（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

注：對中重度ARDS患者，醫(yī)生在可能的獲益與顱內壓（ICP）增高和靜脈回流減少之間權衡利弊后謹慎選擇高PEEP。

根據(jù)：PEEP普遍用于ARDS患者，讓不張的肺得以復張從而參與氣體交換并防止肺泡每次通氣張開后再次塌陷。所用的PEEP分布到所有肺泡，有可能導致整個呼吸周期都開放的肺泡過度擴張，導致吸氣末過度擴張，死腔量增加，肺血管阻力增加，以及靜脈回流降低。

Walkey等做了一項meta分析對一般ICU患者PEEP高低進行比較。ARDS不管什么患者都使用高PEEP沒有顯示出對病死率（RR, 0.91; 95% CI, 0.80–1.03）、新的器官衰竭（RR, 0.89; 95% CI, 0.67–1.19）、或脫機時間（MD, 1.68 d; 95% CI, –1.5 to 4.9 d）有益。高PEEP組PaO2/FiO2比值（MD, 61.24; 95% CI, 45.92–76.57）確實更好，而且氣壓傷的發(fā)生（RR, 1.09; 95% CI, 0.84–1.40）沒有增多。Briel等進行了一項個體病例數(shù)據(jù)meta分析[gz1] 發(fā)現(xiàn)隨機分到高PEEP組的中重度ARDS患者（PaO2/FiO2＜200mmHg）的病死率更低（RR, 0.90; 95% CI, 0.81–1.0; p = 0.049）。

當把研究結果用于肝衰竭患者時，這些研究中重癥患者的總體特點限制了其可信度。同樣，沒有專門肝衰竭患者的院內病死率、VFDs、氣壓傷、非移植存活率等結果，對ICP的影響也沒有結果。證據(jù)質量在病死率評為低，在氧合評為中等。

大規(guī)模觀察研究LUNG SAFE納入了遍布50個國家459個ICU的嚴重急性呼吸衰竭患者便利樣本2377例。由臨床小組決定使用高PEEP還是低PEEP。共有103例慢性肝病患者，其病死率高達72.8%。高PEEP沒有降低病死率；區(qū)分高低PEEP的值為8-12cmH2O。

應用高PEEP的患者基線PaO2/FiO2明顯較低。我們認為對于不加區(qū)分的肝衰竭患者高PEEP不比低PEEP帶來更多好處，但中重度ARDS患者可能獲益。滴定PEEP時要考慮到增加PEEP水平有可能對ICP和靜脈回流造成不利影響。

肺動脈高壓治療在門脈性肺動脈高壓的應用

推薦意見：建議平均肺動脈壓大于35mmHg的門脈性肺動脈高壓使用獲批的肺動脈高壓藥物進行治療（有條件的推薦，證據(jù)質量非常低）。

根據(jù)：門脈性肺動脈高壓（portopulmonary hypertension，POPH）是眾所周知的門脈高壓嚴重的肺血管并發(fā)癥。POPH定義為由于門脈高壓進展而出現(xiàn)肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），并且在PAH臨床分類中屬于1型。等候肝移植的患者4.5-8.5%發(fā)現(xiàn)有POPH，PAH患者中POPH占7-10%。POPH的生存預后比許多其他類型的PAH要差。盡管POPH分類在1型PAH里，但以前已發(fā)表的多數(shù)PAH目標治療的隨機對照研究中都排除了這類患者。只有一項已完成的RCT研究入選的都是POPH患者，結果顯示馬昔滕坦（macitentan）能改善這類人群的血流動力學而且是安全的。另外一項評價利奧西呱（riociguat）治療PAH的作用的RCT研究包括有13例POPH患者。因此，多數(shù)用于POPH針對PAH的治療是從大量的PAH文獻拓展過來的。非對照小樣本觀察研究認為治療其他類型PAH的PAH針對性治療對POPH患者有效。依前列醇類似物，如靜脈用依前列醇（epoprostenol）或曲羅尼爾（treprostinil），顯示能改善POPH的血流動力學。西地那非（Sildenafil），5型磷酸二酯酶抑制劑，用于POPH已顯示出能改善患者功能和血流動力學。POPH患者使用內皮素受體拮抗劑如波生坦（bosentan）或安貝生坦（ambrisentan）也顯示出能改善血流動力學和功能分級[gz2]且無明顯肝毒性。通過改善血流動力學和臨床指標，PAH治療的療效能讓患者達到肝移植的合格標準；然而，需要認真篩選患者。POPH管理和治療的專門指南最近已經(jīng)發(fā)布。

肝肺綜合征患者的低氧

推薦意見：建議等待肝移植機會期間肝肺綜合征的治療予以供氧支持治療（BPS）。

根據(jù)：肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）的特征為肺的前毛細血管和毛細血管擴張導致的低氧，原因在早期為通氣血流失調而到后期還合并有分流。肝硬化的缺氧性肺血管收縮喪失約30%導致重力依賴性的肺血管失張力，伴有斜臥位呼吸-直立性低氧血癥。長期以來HPS藥物治療一直無效，而且涉及的藥物大體上限于個案報道和小樣本病例序列，如亞甲藍和己酮可可堿。一項HPS患者的小樣本RCT研究認為經(jīng)口補充大蒜（大蒜油膠囊1-2g/m2/d）有效，PaO2較基線增加24%，21例患者中有14例HPS得以逆轉。目前，肝移植是唯一證實長期獲益的治療。因此，治療HPS患者應當按需給氧，或作為肝移植的過渡治療。6-21%的HPS患者肝移植后早期（＜24小時）會發(fā)生嚴重低氧，使得病死率高達45%。

頭低腳高位（Trendelenburg positioning，特倫德倫伯格氏體位）、接著吸入依前列醇、吸入一氧化氮，以及靜脈亞甲藍已推薦作為這類患者的支持模式。

肝性胸水放置胸腔引流管

推薦意見：建議患者不能選擇經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術或姑息治療為目的時放置胸管并嘗試胸膜固定術治療肝性胸水（BPS）。

根據(jù)：肝硬化患者有4-6%出現(xiàn)肝性胸水。一般治療通過限鈉利尿來減少胸水的生成。對反復有胸水的患者，研究最透徹和最有效的治療是經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，55.8%完全有效，17.6%部分見效。然而，TIPS可并發(fā)肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE），這阻礙了該治療的選擇。傳統(tǒng)認為肝性胸水放置胸管是相對禁忌癥，因為擔心感染以及胸水和電解質的過多漏出。放置胸腔引流管的感染率在0-29%。一項meta分析報道良性胸水患者的感染率為2.3%（95% CI, 0–4.7%）。有報道血容量和電解質會有丟失不過僅見于個案報道。多數(shù)研究并未把這作為常見并發(fā)癥來報道。一項系統(tǒng)性綜述指出良性胸水放置胸腔引流管自發(fā)性胸膜粘連的比例為325例中占了163例（51.3%）。另外一項系統(tǒng)性綜述中接受胸膜固定術的肝性胸水患者206例中有148例（72%; 95% CI, 0–4.7%）完全有效。有一項小樣本患者序列研究中把放置胸腔引流管作為肝移植的橋接處置。

這些患者有50%形成自發(fā)性胸膜粘連，如果有TIPS禁忌癥、目的為姑息治療或者作為肝移植的過渡，可以考慮對肝性胸水放置胸腔引流管。盡管放置有胸腔引流管，當未形成自發(fā)性胸膜粘連時，如果患者能夠耐受操作，可以嘗試胸膜固定術。

該操作感染風險高應該與患者商議。

經(jīng)鼻高流量氧療和/或無創(chuàng)通氣

推薦意見：建議ALF或ACLF缺氧的重癥患者使用經(jīng)鼻高流量氧療，而非無創(chuàng)通氣（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

注：高碳酸血癥患者可能更適合無創(chuàng)正壓通氣（noninvasive positive pressure ventilation，NIPPV）或有創(chuàng)機械通氣，而不是經(jīng)鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula，HFNC）。

根據(jù)：NIPPV用于重癥患者通常是為了避免氣管插管，比傳統(tǒng)氧療更有效?；颊呤褂迷撃Ｊ讲⒉皇孢m，常導致皮膚破潰，影響說話和飲食，而且占用重癥資源。與NIPPV比較，HFNC有希望讓患者更舒適的同時占用資源更少。

Ni等對HFNC和NIPPV相比較的6項RCT研究進行了meta分析，6項研究提供了氣管插管數(shù)據(jù)，5項研究提供了死亡率數(shù)據(jù)。HFNC和NIPPV之間氣管插管率沒有差別（OR, 0.73; 95% CI, 0.47–1.13），死亡率沒有差別（OR, 0.63; 95% CI, 0.34–1.18）。

這些研究未設盲故可能有偏倚。這些研究中重癥患者的總體特征削弱了研究結果應用到肝衰竭患者時的可信度。同樣，沒有專門針對肝衰竭患者病死率或需要氣管插管的預后方面的證據(jù)。證據(jù)評價為低質量。

HFNC被認為消除了許多NIPPV的不良后果，尤其是患者方面的問題。也能預料到HFNC對顱內壓或靜脈回流的影響更小，因為其流量在35-50 L/min時產生的PEEP為3-5 cmH2O，這低于持續(xù)氣道正壓常見的水平。HFNC流量在35-50 L/min范圍時平均氣道壓在1.5 ± 0.6至3.01 ± 1.2 cmH2O之間，低于NIPPV的水平。

這條推薦意見適用于沒有二氧化碳儲留的患者。如果有二氧化碳儲留，專家推薦NIPPV或有創(chuàng)機械通氣而非HFNC。表示出了對過度依賴HFNC導致氣管插管延遲的擔心。

[備注]（個體病例數(shù)據(jù)[individual patient data，IPD]Meta分析：通過與試驗研究者聯(lián)系獲得文獻原始數(shù)據(jù)，進行單個病例數(shù)據(jù)的meta分析稱為個體病例數(shù)據(jù)（ individual patient data，IPD）Meta分析。與常規(guī) Meta 分析相比，IPD Meta 分析收集的是每個試驗的個體病例數(shù)據(jù)，即每個受試者的數(shù)據(jù)。IPD meta分析與常規(guī)meta分析有可能得出完全相反的結果，因為IPD meta數(shù)據(jù)不限于已發(fā)表的數(shù)據(jù)，而是獲得最原始數(shù)據(jù)，極大減少了常規(guī)meta分析中常見的發(fā)表偏倚和異質性；可以確認受試者實際分配方案，保證數(shù)據(jù)的準確性和完整性等。）

[備注]世界衛(wèi)生組織肺動脈高壓功能分級

以下內容來自「丁香醫(yī)生」www.dxy.com
世界衛(wèi)生組織（WHO）關于肺動脈高壓患者的功能分級：I 級：體力活動不受限，一般的體力活動不會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇或暈厥。II 級：體力活動輕度受限，靜息狀態(tài)下無癥狀，但一般的體力活動會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇或暈厥。III 級：體力活動明顯受限，靜息狀態(tài)下無癥狀，但輕度的體力活動就會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇或暈厥。IV 級：不能從事任何體力活動，并可能出現(xiàn)右心衰竭的表現(xiàn)。靜息狀態(tài)下可出現(xiàn)呼吸困難或乏力，并且?guī)缀跞魏误w力活動都可以加重這些癥狀。

腎臟章節(jié)

肝移植術中腎臟替代治療

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)形成推薦意見。

注：持續(xù)有指征的患者不要停止腎臟替代治療，如高鉀血癥或酸堿紊亂。

根據(jù)：肝移植手術期間肝硬化伴急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）患者的管理臨床上依然有難度，特別是由于水電解質酸堿平衡嚴重失衡。術中腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的提倡者強調在肝移植手術的關鍵階段（如，再灌注）RRT能更好地控制體溫、電解質和容量。但，術中RRT有風險并且需要額外的資源：患者要連接體外循環(huán)、要抗凝，同時面臨相關的風險，需要額外的會診醫(yī)師、受過培訓的醫(yī)護來看管和調整術中的RRT。

迄今，臨床數(shù)據(jù)僅限于回顧性研究形式。664例患者的整合數(shù)據(jù)分析顯示應用術中RRT使得每1000例患者死亡減少了13例（OR, 0.91; 95% CI, 0.40–2.07）、移植物失功能減少了53例（OR, 0.54; 95% CI, 0.27–1.08）。這些預后結果的證據(jù)質量非常低。副作用的發(fā)生率及嚴重程度、需要的額外資源和成本效益的數(shù)據(jù)非常少。

專家組的結論是當前證據(jù)不足以對術中連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）要還是不要的利弊作出判斷；所以不能形成推薦意見。根據(jù)臨床判斷和情況對于術前已經(jīng)進行CRRT的患者臨床醫(yī)生可以選擇在術中繼續(xù)或者停止CRRT。

急性腎損傷患者腎臟替代的時機

推薦意見：建議ALF的急性腎損傷患者早期開始RRT（有條件的推薦，證據(jù)質量非常低）。

注：對于ACLF人群沒有足夠的證據(jù)形成推薦意見。早期開始RRT定義為在以下情況之前開始RRT：1）高鉀血癥（＞ 6mmol/L伴心電圖異常），2）液體過負荷/肺水腫且利尿劑抵抗，3）嚴重代謝性酸中毒（PH＜7.15），4）血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）＞35.7mmol/L，5）改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)AKI 3期。

根據(jù)：對所有重癥患者啟動RRT的恰當時機一直難以明確。在ALF，早在出現(xiàn)傳統(tǒng)指征（高鉀血癥、尿毒癥、少尿）之前應用CRRT已經(jīng)在改善預后上有相關性，這可能與減輕腦水腫的發(fā)生有關系。尚未危及生命的嚴重并發(fā)癥（如，高鉀血癥、代謝性酸中毒）開始RRT的最佳時機和閾值尚不清楚。最有價值的數(shù)據(jù)來自觀察研究或少數(shù)幾個單中心研究，有時受到病例的異質性、指征或疾病嚴重程度的影響。由于無法完全預測重癥患者RRT的需要，認真評估患者的臨床狀況和預后仍然是是否和何時實施RRT的主要考量。

一項回顧性觀察研究的數(shù)據(jù)顯示ALF伴隨發(fā)生AKI的患者如果早期開始RRT，每千例患者死亡減少了216例（OR, 0.31; 95% CI, 0.09–1.03）。作者以BUN 80g/dL作為判斷RRT早晚的閾值有些武斷。早期RRT組在RRT前的BUN和肌酐值分別為46.2 ± 20.2(mean ± sd) 和2.9 ± 1.7 mg/dL；晚期RRT組分別為118.8 ± 33.1 and 4.7 ± 1.7 mg/dL。

因此給了有條件的推薦意見支持對ALF伴隨發(fā)生AKI的患者早期開始RRT。急需進一步的臨床研究來更詳盡地闡述該問題。

升壓藥物在肝腎綜合征的應用

推薦意見：建議發(fā)生肝腎綜合征的ACLF重癥患者使用升壓藥，而非不用（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。

注：升壓藥可選以下任何一種：特利加壓素，去甲腎上腺素，米多君（作用機制：本品為一種前體藥物，口服后轉化為具有直接擬交感活性的代謝產物（脫甘氨酸甘油米多君）。該活性代謝產物為α1-受體激動劑，可興奮外周α-受體，導致血管收縮，引起血壓升高。

低血壓：12歲以上的患者初始劑量2.5 mg bid - tid，可酌情每隔3 - 4天增加劑量，直至10 mg tid。尿失禁：成人 2.5 - 5 mg bid - tid。應在白天、需要起立進行日?；顒訒r服用。），奧曲肽。

根據(jù)：肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是肝硬化和腹水患者腎臟損傷的一種獨特形式。HRS發(fā)生于原來沒有結構性腎臟疾病、腎毒性藥物或者膿毒癥的情況下。HRS被認為是一種腎前性功能障礙，以嚴重腎內血管收縮同時全身（外周和內臟）血管擴張為特征。Ⅰ型HRS是急性的、更加嚴重的HRS類型，對應于AKI 2期，而Ⅱ型HRS更緩慢且腎功能不全的嚴重程度較低。所有肝硬化伴AKI的患者大約有20%為HRS，預后極差。肝移植被認為是HRS的最佳治療。另外，縮血管藥聯(lián)合白蛋白仍然是最常用的治療手段。

最近一項Cochrane綜述篩選了9項RCT研究共534例HRS患者，對特利加壓素和安慰劑或無治療進行比較。7項研究納入的都是Ⅰ型HRS患者，兩項研究包括96例Ⅰ型或Ⅱ型HRS患者。HRS患者使用特利加壓素相比安慰劑/無治療每1000例死亡減少了92例（RR, 0.85; 95% CI, 0.73–0.98）。

另外一項Cochrane綜述對10項RCT研究474例受試者進行評估，對HRS患者使用特利加壓素與去甲腎上腺素（7項研究）、與奧曲肽（1項），與米多君和奧曲肽（1項）、或與多巴胺（1項）進行比較。作為聯(lián)合治療所有患者都使用了白蛋白。沒有足夠的證據(jù)支持或否定特利加壓素優(yōu)于其他血管活性藥物。

因此，對發(fā)生HRS的ACLF患者相比安慰劑或無治療強烈推薦應用升壓藥。

經(jīng)頸靜脈肝內門體分流預防HRS

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)形成推薦意見。

根據(jù)：門脈高壓主要并發(fā)癥確定性的治療是建立TIPS，例如，頑固性腹水和靜脈曲張出血。同樣也對TIPS作為改進頑固性腹水和HRS管理的一種可能措施進行了探討。

最近一項meta分析對6項RCT研究進行總結，在390例肝硬化頑固性腹水患者對TIPS放置和穿刺放腹水進行比較。在136例患者TIPS后發(fā)生HRS進行評估。TIPS患者發(fā)生HRS相比未行TIPS的顯著更少（9% vs 24%; RR, 0.38; 95% CI, 0.16–0.94; p = 0.02）。繼續(xù)meta分析并納入多個RCT研究的其他數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)TIPS放置同樣能使得非肝移植生存率改善（每1000例患者死亡減少28例，RR, 0.91; 95% CI, 0.70–1.17）而且也降低了肝病相關的死亡率（每1000例患者死亡減少49例，RR, 0.91; 95% CI, 0.75–1.10）。

然而，TIPS使得肝性腦病風險升高（(RR, 1.64; 95% CI, 1.15–2.33）。同樣證據(jù)局限在是間接的，因為RCT研究并非針對重癥患者而且沒把預防HRS作為主要結果。

專家組的結論是當前證據(jù)不足以支撐推薦意見。醫(yī)生根據(jù)臨床判斷和具體情況決定是否選用TIPS來預防肝硬化頑固性腹水患者發(fā)生HRS。

內分泌和營養(yǎng)章節(jié)

血糖控制目標

推薦意見：建議ALF或ACLF患者血糖目標為110-180g/dL（6.1-10mmol/L）（強烈推薦，證據(jù)質量中等）。

根據(jù)：肝病患者常有內分泌失調，通常需要藥物治療來預防不良事件和死亡。管理上低血糖和高血糖的預防都要兼顧，最大限度縮短住院時間并保障安全，出院后給予有效的過渡治療達到預防急性并發(fā)癥和再住院的目的。

目前，美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）推薦重癥患者血糖持續(xù)升高≥180g/dL開始適度降血糖，血糖目標值在140-180mg/dL（7.8-10mmol/L）之間。另外，拯救膿毒癥運動指南建議ICU膿毒癥患者高血糖的管理要有方案，血糖目標值≤180mg/dL。

一項納入36項研究共17,996例重癥患者的meta分析認為非常嚴格血糖控制（(80–109g/dL）與嚴格（110–139g/dL）、適度（140–180g/dL）、自由（＞180g/dL）血糖控制相比較短期病死率和感染沒有獲益。非常嚴格和嚴格血糖控制的低血糖風險增加。另一項mete分析也發(fā)現(xiàn)非常嚴格血糖控制組病死率沒有獲益反而增加了低血糖的發(fā)生。盡管適度血糖控制的全因病死率的預后是最佳的，但沒有哪組病死率的降低和低血糖發(fā)生減少兩者獲益都是最大的。由于是間接證據(jù)故等級下調。

肝病患者低血糖的后果可能是被低估的。一項312例急性失代償肝硬化患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)低血糖增加病死率。因此，要獲得最佳預后就要把預防低血糖納入到管理中。

應激劑量糖皮質激素的作用

推薦意見：建議ALF或ACLF患者的膿毒性休克治療給予應激劑量的糖皮質激素（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

注：如果恰當?shù)囊后w復蘇和升壓藥不能恢復血流動力學穩(wěn)定則應當使用應激劑量的糖皮質激素。

根據(jù)：肝硬化急危重癥患者常見相對腎上腺皮質功能不全，尤其是那些膿毒性休克患者。然而，評價ALF/ACLF伴膿毒性休克患者應用應激劑量激素的數(shù)據(jù)有限。一項75例肝硬化伴膿毒性休克患者的單中心RCT研究顯示應用糖皮質激素在病死率（(RR，0.92；95% CI，0.66–1.30）或逆轉休克（(RR，1.58；95% CI，0.98–2.55）上沒有獲益，主要不良事件發(fā)生率更高（RR，1.65；95% CI，1.02–2.64）。中期分析顯示該研究沒有價值，故而終止，并因此判定為高偏倚風險。

與之相反，一項包括36項RCT研究共9,389例患者的meta分析認為膿毒性休克患者使用激素病死率的絕對值有少許下降。但要注意，這些研究所含的并非專門肝病患者。多數(shù)研究用的是氫化可的松，每天劑量＜400mg或等效劑量。在第7天使用激素的患者休克逆轉率較高（RR，1.26；95% CI，1.12–1.42），SOFA評分較低（MD，–1.39分；95% CI，–1.88 to 0.89；6.22 vs 7.61 分）。應用激素的患者更加可能出現(xiàn)高血鈉（RR，1.64；95% CI，1.32–2.03）和高血糖（RR，1.16；95% CI，1.08–1.24）。本條推薦意見與危重病相關的皮質功能不全和膿毒性休克指南相一致，即膿毒性休克患者如果恰當?shù)囊后w復蘇和升壓藥不能恢復血流動力學穩(wěn)定推薦使用激素治療。

蛋白質攝入

推薦意見：反對ALF或ACLF患者采用較低的蛋白質目標，而是要比照非肝衰竭重癥患者的蛋白質目標為目標（1.2–2.0 g/kg/d[干體重或理想體重]）（有條件的推薦，證據(jù)質量非常低）。

根據(jù)：直覺上似乎患者肝性腦病惡化時延緩喂養(yǎng)并減少蛋白質攝入量來節(jié)約營養(yǎng)物質消化、吸收和利用等代謝過程中肝臟的做功。然而，肝糖原的合成及儲存是減少的，這導致糖異生增加，并快速消耗儲存的碳水化合物，就會增加氨基酸的利用和氨的產生。限制蛋白質只會使該反應惡化。這些代謝紊亂加之納差會導致蛋白能量缺乏型營養(yǎng)不良，不利于病死率和發(fā)病率。

來自一項小樣本非重癥肝硬化患者的RCT研究的間接證據(jù)表明限制蛋白質對肝性腦病的分級或病死率無益。120例患者隨機分組，治療組實施營養(yǎng)治療程序（熱量30-35Kcal/kg/d，蛋白質1.0-1.5g/kg/d（理想體重ideal body weight，IBW），同時限鈉2g/d，營養(yǎng)師通過電話隨訪每月對患者進行營養(yǎng)培訓），對照組則否（飲食限鈉2g/d，無特定的熱量和蛋白質推薦，不做營養(yǎng)培訓）。最后分析顯示，治療組相比對照組蛋白質攝入顯著更多（1.2+0.19 vs 0.65+0.22 g/kg IBW/d；p<0.001），而且進展為顯性肝性腦病的可能性較?。?/38 vs 13/35; RR，0.43；95% CI，0.18–1.0；p=0.04）。治療組死亡5例，對照組9例，盡管沒有把死亡率作為主要結果。

支鏈氨基酸在ALF/ACLF的應用

推薦意見：反對耐受腸內用藥的ALF或ACLF住院重癥患者使用支鏈氨基酸（有條件的推薦，證據(jù)質量非常低）。

根據(jù)：一篇2017年的Cochrane綜述中，16項RCT研究包含827例非重癥患者，有4個研究（195例患者）就使用乳果糖和新霉素的患者添加支鏈氨基酸（branch chain amino acids ，BCAA）給出了間接證據(jù)，發(fā)現(xiàn)對肝性腦病沒有進一步獲益（RR，0.66；95% CI，0.34–1.30）。在15項非重癥肝硬化患者的研究中，對藥物治療難以見效的患者單單腸內補充BCAA發(fā)現(xiàn)對肝性腦病有益（RR，0.67；95% CI，0.52–0.88）。還不清楚重癥患者獲益是否會達到同等效果；因此，在有足夠的直接證據(jù)之前，作出有條件的推薦，反對ALF或ACLF患者應用BCAA。

喂養(yǎng)途徑和時機

推薦意見：建議無腸內營養(yǎng)禁忌的ALF或ACLF重癥住院患者腸內營養(yǎng)，而非腸外營養(yǎng)（有條件的推薦，證據(jù)質量低）。

根據(jù)：尚未對ALF或ACLF患者首選腸內營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）開展過研究。然而，以前的指南和一項最新的mete分析（其代表的重癥患者人群存在異質性）推薦EN優(yōu)于腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）。EN對重癥患者具有營養(yǎng)和其他重要的非營養(yǎng)有益作用，包括保有瘦體組織、維持腸道結構和功能的完整性、保護腸道微生物的多樣性、潛在改善腸道介導的免疫功能。有假設認為進行PN的患者由于PN不能帶來非營養(yǎng)的有益作用而導致感染風險增加，另外，長期使用PN具有肝毒性。

一項包括23項RCT研究（6,478例重癥患者）的mete分析發(fā)現(xiàn)EN相比PN病死率的下降沒有統(tǒng)計學意義（OR，0.98；95% CI，0.81–1.18）；23項研究中有14項（6,075例重癥患者）對血行感染也進行了評價，發(fā)現(xiàn)EN起到了有益作用（OR，0.59；95% CI，0.43–0.82）。這些結果和之前證明EN降低感染并發(fā)癥但不降低死亡率的mete分析（18項RCTs，3,347例重癥患者）一致。

肝衰竭藥物性原因的篩查

推薦意見：建議對ALF或ACLF患者篩查肝衰竭的藥物性原因。應當停用證實或高度懷疑為ALF原因的藥物（BPS）。

根據(jù)：藥物性肝損傷占美國和其他發(fā)達國家ALF的一半以上。ALF病例中對乙酰氨基酚（74%為女性，中位年齡：36歲）占46%，其他特異性藥物反應（67%為女性，中位年齡：43歲）占據(jù)另外的11%，盡管14%的病例不能明確。所有種類的藥物，包括處方藥、非處方藥、草藥/補品和毒品都與肝損傷有關。要恰當?shù)卦u價藥物性肝損傷的風險，推薦詳盡回顧病史、逐一篩查以及采用系統(tǒng)性的方法。

血清藥物濃度，尤其是對乙酰氨基酚，對否認用藥的或有腦病的患者可能會幫助明確藥物性原因。根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和發(fā)病率判斷藥物性肝損傷風險的可能性有多種參考可用。盡管藥物性肝損傷有時是排除性診斷，但采用驗證工具如藥物性肝損傷因果關系評價表（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）可增加確定性，只要有肝損傷的可能性就應當使用RUCAM。確定或高度懷疑與ALF/ACLF有關的藥物治療要立即停用，給予解毒藥同時進行支持治療。

藥物劑量調整

推薦意見：建議ALF或ACLF患者經(jīng)肝臟代謝的藥物根據(jù)患者的殘余肝功能以及利用現(xiàn)有文獻報道的最好方法來調整劑量。盡可能請藥師會診。（BPS）。

根據(jù)：肝臟對許多藥物代謝起著關鍵作用，包括生物轉化為活性代謝物及其清除。ALF和ACLF都會導致肝臟攝取率、膽汁排泄、分布容積以及蛋白結合發(fā)生改變。凈效應是受損肝臟原本代謝藥物的能力下降，藥物蓄積和中毒的風險增加。另外，HRS能導致藥物排泄障礙，由此進一步降低了藥物清除。代謝和清除可能會受到支持方式的進一步影響，如RRT、體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recirculating system，MARS）。肝衰竭患者藥物劑量調整時要綜合考慮這些因素。盡管這些原則都明白，但將其用于患者個體上就不好說了，因為上述這些改變在患者中會有顯著的個體差異。確定合適的藥物劑量的最佳辦法是盡可能用治療性藥物監(jiān)測。

再者，藥理原則與藥代藥動學相結合的研究會找出將來經(jīng)驗性藥物劑量調節(jié)的最佳方法。

討論

本指南針對ICU ALF或ACLF的管理給出29條推薦意見，分了5組（心血管、血液、呼吸、腎臟、和內分泌）。

本指南的優(yōu)勢在于成立多學科專家團隊來解決臨床醫(yī)生在ALF和ACLF患者診療中常見的有關問題。方法上采用極其嚴格的方法學，由國際方法學專家領導歸納證據(jù)，隨后采納臨床專家的專家意見形成推薦意見。借此方法制定出了可供臨床醫(yī)師參考的當代指南。該指南尚存一些重要的限制，其中就包括指南制定過程中沒有患者的參與，盡管專家組起草指南推薦時非常關注患者的觀點；有可能這些觀點并未完整反映患者的價值觀和意愿。最后，未能就其他相關的人群、干預、對照、以及預后（population, intervention, comparison, and outcomes，PICO）方面的問題作出評論，指南委員會未把其作為優(yōu)先考慮。但一些缺乏此類人群證據(jù)的領域被明確，將來研究應以之為目標。

致謝

美國重癥醫(yī)學院（The American College of Critical Medicine，ACCM）是重癥醫(yī)學實踐上公認最專業(yè)的SCCM的咨詢機構，以其成員個人成就及重癥醫(yī)學多學科發(fā)展上所做的貢獻為榮。學院就適用于重癥從業(yè)者的新指南制定、指南修訂以及臨床實踐內容的編寫給予支持并提供建議。新指南和臨床實踐內容的編寫將一直持續(xù)下去，當前版本經(jīng)其全面審查并修訂通過。一并向Beverly Kok、 John M. Oropello、Sylvia Quintanilla、Raj Shah和Julie Mayglothling Winkle所做出的杰出貢獻致謝。