【原】兇險(xiǎn)的慢加急性肝衰竭他汀能消滅約40%的風(fēng)險(xiǎn)

醫(yī)粒種子 2022-05-06 發(fā)布于北京

展開全文

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種極為兇險(xiǎn)的重癥肝病癥候群，預(yù)后很差，90天內(nèi)一多半患者會丟掉性命。

2022年5月，發(fā)表在《J Hepatol》的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究提示，常見藥物他汀可大幅減少肝硬化患者發(fā)生ACLF的風(fēng)險(xiǎn)。

90天內(nèi)一多半死亡的ACLF 對肝臟有益的他汀是“潛力股”

▲▲▲

ACLF是肝硬化或慢性肝病患者的一種危及生命的綜合征，以急性失代償（AD）事件、嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)以及一個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)衰竭（OFs）為特征。ACLF患者的短期預(yù)后極差，90天死亡率通常超過50%。鑒于ACLF預(yù)后不良，確定預(yù)防或降低肝硬化患者ACLF風(fēng)險(xiǎn)的治療方法很有意義。

最近，有報(bào)道稱，他汀對慢性肝病患者有良好療效，因此作為一種潛在治療藥物受到關(guān)注。他汀，或HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑，可抑制肝臟內(nèi)源性膽固醇的產(chǎn)生。除了降脂，他汀還有抗炎、抗氧化和保護(hù)血管的作用，這可能是其對肝臟疾病有益的關(guān)鍵。

觀察性研究表明，他汀可降低肝硬化患者的肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)、肝細(xì)胞癌發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中，辛伐他汀與Child-Pugh A類和B類患者生存期改善相關(guān)。

鑒于這些發(fā)現(xiàn)，他汀可能降低肝硬化患者發(fā)生ACLF事件的風(fēng)險(xiǎn)，但迄今為止還沒有大型研究探討過這一問題。

全國性研究：他汀與ACLF發(fā)生顯著減少相關(guān) 劑量越高時(shí)間越長效果越好

▲▲▲

發(fā)表在《J Hepatol》的該項(xiàng)研究，在一個(gè)成熟的國家肝硬化患者隊(duì)列中，評估了他汀暴露對發(fā)生高級別ACLF風(fēng)險(xiǎn)的影響，并全面控制了可能影響這一相關(guān)性的潛在基線和時(shí)間混雜因素，且進(jìn)一步考察了他汀累積暴露對ACLF進(jìn)展的影響。

對退伍軍人健康管理局（Veterans Health Administration）數(shù)據(jù)庫中2008～2018年診斷為肝硬化的患者，進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。

根據(jù)他汀暴露情況，將患者分為3組（未服用他汀者、現(xiàn)在正服用他汀者和剛開始服用他汀者）。利用治療加權(quán)逆概率的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型和邊際結(jié)構(gòu)模型，全面闡明潛在混雜因素，以評估隨時(shí)間更新的他汀暴露與首次出現(xiàn)高級別ACLF的相關(guān)性。

該研究隊(duì)列納入84963名患者，其中26.9%基線時(shí)在服用他汀。

在中位51.6個(gè)月的隨訪期（IQR 27.5～81.4）內(nèi)，共有8558例（10.1%）肝硬化患者因高級別ACLF住院。

隨時(shí)間更新的他汀暴露與ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.62，95% CI 0.59～0.65，p＜0.001）。

他汀劑量增加與ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低更多相關(guān)（辛伐他汀當(dāng)量，對于隨時(shí)間更新他汀暴露＜20mg vs 0mg，HR 0.75，95% CI 0.66～0.86，p＜0.001；＞20mg vs 0mg，HR 0.61，95%CI 0.58～0.64，p＜0.001）。

此外，他汀暴露每增加5個(gè)月，與高級別ACLF風(fēng)險(xiǎn)降低9%相關(guān)（HR 0.91，95% CI 0.90～0.92，p＜0.001）。

因此，在這項(xiàng)針對肝硬化患者的大型回顧性隊(duì)列研究中，他汀使用與高級別ACLF的發(fā)生減少顯著相關(guān)。

尋常藥物他汀即可預(yù)防兇險(xiǎn)的ACLF 意義重大

▲▲▲

他汀類藥物對肝病有益，其作用機(jī)制為減輕肝臟炎癥、阻斷肝星狀細(xì)胞活化、減少纖維生成、改善內(nèi)皮功能障礙、降低肝內(nèi)阻力，進(jìn)而降低門靜脈壓力。這些作用機(jī)制可能會減輕或預(yù)防AD事件AD，但不一定會降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

該研究中，接受他汀的ACLF患者，包括腹水或肝性腦病的AD的可能性顯著降低，而作為刺激事件感染的可能性稍微增大。此外，接受他汀的ACLF患者發(fā)生肝功能衰竭的可能性明顯低于未接受他汀的ACLF患者，這可能是由上述多效肝作用所介導(dǎo)。

該發(fā)現(xiàn)具以下臨床意義：

1、考慮到ACLF的高短期死亡率，確定廣泛可用的有效治療，可能有助于預(yù)防此類事件發(fā)生。

2、他汀治療的ACLF患者往往有不同的ACLF表型，這可能有助于前瞻性指導(dǎo)臨床管理。例如，這些患者更有可能發(fā)生感染所致ACLF，并表現(xiàn)出循環(huán)和腎功能衰竭。因此，對于ACLF患者，早期使用抗生素和加強(qiáng)護(hù)理尤為重要。值得注意的是，在未經(jīng)調(diào)整的分析中，他汀暴露的ACLF患者短期死亡率低于未接觸他汀的患者。這表明，ACLF發(fā)生的減少也可能轉(zhuǎn)化為ACLF相關(guān)死亡率的降低。

3、雖然人們對他汀預(yù)防肝硬化失代償和死亡方面的作用越來越感興趣，但該研究是首次專門考察他汀用于治療ACLF的研究。

4、該研究證實(shí)他汀與ACLF事件存在相關(guān)性，這為未來開展前瞻性研究（包括臨床試驗(yàn)）奠定了基礎(chǔ)，以更好地表征他汀對ACLF的潛在影響。當(dāng)然，還需考慮晚期肝病患者潛在他汀相關(guān)不良事件，尤其失代償期肝硬化患者，每天服用辛伐他汀40mg，橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加，但20mg并非如此。

總之，在這一大型肝硬化患者隊(duì)列中，他汀暴露與ACLF減少相關(guān)。這種相關(guān)性在非他汀類降脂藥物中未觀察到，他汀治療劑量增加和累積持續(xù)時(shí)間延長，他汀對ACLF發(fā)生的保護(hù)作用增強(qiáng)。雖然需要前瞻性研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，更好描述他汀治療失代償性肝硬化患者的安全性，但該研究結(jié)果支持他汀可減少高死亡率事件ACLF。

（選題審校：胡楊編輯：余霞霞）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

J Hepatol. 2022 May;76(5):1100-1108.

Statin exposure is associated with reduced development of acute-on-chronic liver failure in a Veterans Affairs cohort

https://pubmed.ncbi.nlm./35066085/