王炳元教授：重癥酒精性肝炎的精準(zhǔn)管理策略（激素的應(yīng)用技巧）

南方菩提 2019-10-30

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專家簡介

王炳元

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年消化內(nèi)科主任、教授、博士生導(dǎo)師，中國醫(yī)師協(xié)會脂肪肝專家委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會老年消化分會常委、中華消化學(xué)會老年協(xié)作組副組長、中華消化學(xué)會肝膽協(xié)作組委員、中國生物醫(yī)藥技術(shù)協(xié)會慢病管理分會常委、遼寧省醫(yī)學(xué)會肝病分會常委、遼寧省免疫學(xué)會老年免疫分會主任委員、遼寧省基層醫(yī)師協(xié)會消化病分會主任委員。

酒精相關(guān)性肝病的疾病譜包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化、酒精相關(guān)性肝癌，重癥酒精性肝炎屬于酒精相關(guān)性肝病中的特殊類型。

重癥酒精性肝炎患者如何精準(zhǔn)管理？在2019沈陽酒精性肝病高峰論壇暨東北內(nèi)蒙脂肪肝分院學(xué)術(shù)會議上，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院王炳元教授作“重癥酒精性肝炎的精準(zhǔn)管理策略”學(xué)術(shù)報告，詳細(xì)解讀重癥酒精性肝炎患者激素的應(yīng)用技巧，肝膽相照平臺對本次會議進(jìn)行直播，并對該講座進(jìn)行整理，現(xiàn)分享如下。

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基礎(chǔ)管理

AH最佳的基礎(chǔ)管理需要一個團(tuán)隊，包括肝病學(xué)家、成癮專家、營養(yǎng)專家、善解人意的家屬或朋友和社會工作者（志愿者）。

強(qiáng)烈建議這個團(tuán)隊的所有人員也接受一些動機(jī)訪談知識（或常識）和成癮相關(guān)臨床知識的培訓(xùn)。

◆戒酒：90d后生存的最強(qiáng)預(yù)測因子是保持戒酒的能力。

◆營養(yǎng)支持：良好的營養(yǎng)支持是酒精性肝炎（AH）管理的核心原則。

◆運動和心理治療。

·皮質(zhì)類固醇激素·

指南推薦

皮質(zhì)類固醇具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能，包括抑制促炎性轉(zhuǎn)錄因子TNF-α和活化蛋白1（AP-1），降低TNF-α和IL-8的循環(huán)水平，能夠降低SAH患者的短期死亡率，提高28d的存活率。

2009年美國指南推薦（I類A級）：DF≥32，伴或不伴肝性腦病且沒有皮質(zhì)類固醇使用禁忌癥的患者，應(yīng)該考慮4周療程的潑尼松龍（40mg/d，28d，然后停藥或2周內(nèi)逐漸減量）。

應(yīng)用激素的注意事項

◆感染

◆消化道出血

◆鈉水潴留

◆高血糖與低血糖

◆骨質(zhì)丟失

◆精神異常

皮質(zhì)類固醇激素-爭議的原因

國內(nèi)外對皮質(zhì)類固醇治療的療效不一致、爭議不斷。主要源于以下幾點模糊的概念和定義不準(zhǔn)確所致。

◆概念模糊

SAH的病理生理學(xué)改變就是由于腸道屏障破壞后，細(xì)菌、細(xì)菌的碎片、細(xì)菌（包括真菌）的DNA（或RNA）、內(nèi)毒素、腸壁壞死物質(zhì)、乙醇和乙醛等通過門靜脈到達(dá)肝臟，引起肝實質(zhì)急性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛和腹脹、白細(xì)胞增多、膽紅素升高和凝血異常。如果炎癥沒有得到有效控制，繼續(xù)進(jìn)展，則會出現(xiàn)心動過速、呼吸急促、精神狀態(tài)改變等SIRS的表現(xiàn)。

如果炎癥進(jìn)一步發(fā)展（特別是繼發(fā)感染或出血），導(dǎo)致心、腦、腎、肺等重要臟器功能不全（甚至衰竭），出現(xiàn)ACLF。

因此，AH、SAH、SIRS、ACLF是ALD發(fā)展的不同階段或表現(xiàn)形式，而不是重疊。

◆評分標(biāo)準(zhǔn)糢糊

MDF評分是唯一針對SAH設(shè)計的評分方法，不能用于肝衰竭的評估。MDF是應(yīng)用皮質(zhì)類固醇的唯一依據(jù)，其前提條件是沒有感染、活動性消化道出血、急性胰腺炎、活動性肺結(jié)核、未控制的糖尿病和精神病等。皮質(zhì)類固醇會增加AH并發(fā)癥或合并癥的風(fēng)險。

MELD評分顧名思義是評估終末期肝病，是肝移植排隊順序的依據(jù)，不是針對SAH而設(shè)計，只是當(dāng)SAH發(fā)展至ACLF時肝移植能夠使患者獲益較大而被用于SAH的評估，不是應(yīng)用皮質(zhì)類固醇的依據(jù)。

小結(jié)：

MDF——重癥酒精性肝炎的評估（唯一的）

MELD——所有病因終末期肝硬化肝移植的評估

CPT——所有病因肝硬化嚴(yán)重程度的評估

CLIF——嚴(yán)重肝病合并多臟器功能衰竭的評估

◆皮質(zhì)類固醇用量、療程值得商榷

國外指南推薦，MDF≥32伴或不伴肝性腦病且沒有皮質(zhì)類固醇使用禁忌癥的患者，應(yīng)該考慮4周療程的潑尼松龍（40mg/d，28d，然后停藥或2周內(nèi)逐漸減量），治療4-7d時進(jìn)行Lille評分，如果Lille評分<0.45可預(yù)測皮質(zhì)類固醇的良好反應(yīng)，建議將潑尼松龍持續(xù)4周，>0.45可立即停藥。

SAH是肝臟炎癥（實際上是SIRS的肝臟表現(xiàn)）的暴發(fā)期（或噴發(fā)期）。起始劑量40mg的潑尼松龍顯然是不足的，達(dá)不到迅速控制炎癥反應(yīng)，2周后仍然應(yīng)用40mg顯然是過量的，增加了皮質(zhì)類固醇的副作用。

◆皮質(zhì)類固醇不良反應(yīng)的預(yù)防

無論國外指南還是臨床觀察，皮質(zhì)類固醇不良反應(yīng)的預(yù)防幾乎都是模糊處理，沒有明確的方案。

我們在應(yīng)用皮質(zhì)類固醇之前均制定明確的預(yù)案，即：

①應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道出血，與皮質(zhì)類固醇的靜脈和口服同步進(jìn)行；

②應(yīng)用頭孢類抗生素預(yù)防腸道細(xì)菌易位發(fā)生的感染，與靜脈同步；

③預(yù)防精神異常（有時與酒精戒斷綜合征不好區(qū)分），常規(guī)睡前鎮(zhèn)靜（地西泮），必要時也用阿普唑侖；

④隨時處理鈉水潴留（利尿劑）；

⑤常規(guī)給予骨化三醇和鈣制劑預(yù)防骨質(zhì)疏松；

⑥遵從內(nèi)分泌醫(yī)師的指導(dǎo)處理糖尿病，但不影響皮質(zhì)類固醇治療。

◆影響皮質(zhì)類固醇療效的因素

1.感染

高循環(huán)細(xì)菌DNA（ bacterial DNA，bDNA）可預(yù)測潑尼松龍治療7d內(nèi)發(fā)生的感染。與未使用強(qiáng)的松的患者相比，使用強(qiáng)的松的SAH患者在治療后發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險更大，這可能會抵消其治療效益。治療前監(jiān)測循環(huán)的bDNA水平可識別感染風(fēng)險高的患者，使治療方法的選擇更加精準(zhǔn)。

即使培養(yǎng)物顯示感染時，使用適當(dāng)?shù)目股睾团R床穩(wěn)定性治療48小時后，還可以開始使用皮質(zhì)類固醇，因為這種策略能夠恢復(fù)肝功能，防止未來感染，提高存活率。

我們曾經(jīng)治療一例MDF為78.7的SAH合并糖尿病的患者，皮質(zhì)類固醇治療過程中出現(xiàn)肛周膿腫并切開引流，并沒有影響到患者的預(yù)后。

2.MDF的上限

實際上，在1995年就已經(jīng)有報道MDF<54皮質(zhì)類固醇應(yīng)用是安全的，如果超過這個上限，旨在減少炎癥級聯(lián)反應(yīng)的療法可能造成比益處更多的傷害。

當(dāng)MDF>54時，在開始使用皮質(zhì)類固醇之前，需要徹底評估患者是否有未確診的感染和/或SIRS。

◆皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合治療

皮質(zhì)類固醇激素-效果不佳或增效的方法：

（1）N-乙酰半胱氨酸（NAC）

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，重建谷胱甘肽儲備以降低AH的氧化應(yīng)激。STOPAH試驗表明，皮質(zhì)類固醇僅在1個月時降低AH的死亡率（8%對24%，P=5.006）。

另一項174名患者接受強(qiáng)的松龍聯(lián)合NAC治療（85名患者）或僅接受強(qiáng)的松龍治療（89名患者）的研究中，聯(lián)合治療組的感染率低于潑尼松龍組（p=0.001），死亡率也顯著降低（8%對24%，p=0.006），但在3個月時則沒有差異（22%對34%，p=0.06），6個月時，聯(lián)合組因肝腎綜合征死亡的頻率低于潑尼松龍組（9%對22%，p=0.02）。

公開報道的臨床研究表明，NAC對SAH的額外益處是有希望的，值得進(jìn)一步研究。

（2）己酮可可堿（PTX）

己酮可可堿（PTX）是一種具有抗TNF-α活性的磷酸二酯酶抑制劑。對己酮可可堿治療AH的初步研究顯示，與肝腎綜合征相關(guān)的死亡率降低25%。

然而，來自STOPAH試驗的數(shù)據(jù)并不能證實己酮可可堿對存活的益處。

己酮可可堿與皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合治療6個月后也沒有生存率改善的證據(jù)。在7d內(nèi)對皮質(zhì)類固醇沒有反應(yīng)的患者，通過改用己酮可可堿進(jìn)行搶救治療，對2個月的生存率也沒有好處。

（3）美他多辛（ MTD）

美他多辛（metadoxine，MTD）是一種抗氧化劑，參與谷胱甘肽（GSH）的合成，并抑制肝臟脂肪變性。

根據(jù)Lille評分，MTD與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用可提高30d和90d的生存率以及對類固醇治療的反應(yīng)。

抗炎保肝治療