肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損傷，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合癥、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，是肝功能損傷的病理生理極端表現(xiàn)。我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，以HBV為主，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如酒精、化學(xué)制劑等）,細(xì)菌及寄生蟲等病原體嚴(yán)重或持續(xù)感染，肝移植并發(fā)癥，兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾?。ㄈ鏦ilson病等）。由于肝衰竭患者通常有凝血功能障礙，肝活組織檢查具有出血風(fēng)險(xiǎn)，但組織病理學(xué)檢查在肝衰竭的診斷和預(yù)后判斷中起重要作用，因此在仔細(xì)評估出血風(fēng)險(xiǎn)后，可進(jìn)行肝活組織檢查。

肝衰竭可分為急性肝衰竭（ALF）、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。臨床上，肝衰竭患者肝功能通?？焖賽夯奂案瓮馄鞴?，導(dǎo)致高的短期病死率。國際上對ALF和CLF已有了一定的共識，其臨床管理方法在全球范圍內(nèi)被廣泛接受，但ACLF的定義和管理上尚存在爭議之處。

1  肝衰竭的共性病理學(xué)基礎(chǔ)

肝衰竭共性的病理學(xué)基礎(chǔ)為廣泛的肝壞死(大塊、亞大塊或橋接壞死)和肝細(xì)胞再生（生理性或病理性），貫穿于各型肝衰竭的臨床病理過程，肝細(xì)胞的壞死范圍與程度與各型肝衰竭的預(yù)后密切相關(guān)。肝細(xì)胞的死亡方式以壞死為主，且與細(xì)胞凋亡、焦亡及自噬等細(xì)胞死亡方式并存。肝衰竭的基本病變包括：（1）急性廣泛肝壞死(大塊、亞大塊或橋接壞死)伴或不伴重度肝細(xì)胞變性，壞死以肝腺泡3帶為主，向小葉周邊發(fā)展，其中藥物引起和病毒引起的壞死類型有差異；（2）多腺泡壞死，波及全小葉者稱大塊壞死，Scheuer稱之為多腺泡壞死；（3）橋接壞死，壞死融合沿3帶擴(kuò)展，連接于匯管區(qū)及中央靜脈則稱橋接壞死；（4）寬闊的橋接壞死，即廣泛的3帶壞死也稱亞大塊壞死，亞大塊壞死的范圍一般少于肝實(shí)質(zhì)的2/3。死亡病例多系大塊壞死,壞死范圍多大于肝實(shí)質(zhì)的2/3，肝衰竭存活病例多為不同程度的橋接壞死或亞大塊壞死,壞死范圍往往＜1/2，此外患者預(yù)后還取決于殘存肝細(xì)胞的變性嚴(yán)重程度及肝臟再生能力,以及患者的年齡及治療措施等因素。

2  各型肝衰竭的病理學(xué)基礎(chǔ)

2.1  急性肝衰竭 (ALF)

ALF起病急，無基礎(chǔ)肝病史，2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭臨床表現(xiàn)，有嚴(yán)重的肝損傷，并導(dǎo)致凝血功能障礙，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5?；颊叨鄶?shù)沒有慢性肝損傷背景，病程持續(xù)在4周以內(nèi)。其病理學(xué)基礎(chǔ)為：一次性打擊的一致性的大塊性（＞2/3肝小葉）或亞大塊性壞死（1/3~2/3肝小葉），網(wǎng)狀支架不塌陷或少量不完全性塌陷。壞死區(qū)肝竇擴(kuò)張、充血、出血，炎癥細(xì)胞浸潤，可有膽汁淤積。病程數(shù)天后壞死灶周圍出現(xiàn)膽管樣或腺泡樣肝細(xì)胞，沿網(wǎng)架有序增生。ALF患者中，大塊壞死組（一次性廣泛壞死）患者多在短期內(nèi)死亡，所以肝臟組織學(xué)形態(tài)比較單一；非大塊壞死組存活率高，存活肝細(xì)胞中變性與再生并存，由于修復(fù)迅速，隨肝穿刺時(shí)間不同，形態(tài)亦呈多樣。ALF存活肝細(xì)胞再生形式很少見到通常所見的雙核、大核或核分裂，通常再生肝細(xì)胞胞體腫大，胞質(zhì)周緣透明，中心略嗜堿,往往呈腺樣排列。這些肝細(xì)胞多半是由肝細(xì)胞再生得來，通過以下3條途徑：（1）前體肝細(xì)胞或干細(xì)胞動(dòng)員來源；（2）殘存的肝細(xì)胞本身增生分化的，但殘存的肝細(xì)胞不足以修復(fù)；（3）肝板和肝細(xì)胞受損后，炎癥壞死后新生的肝細(xì)胞，具有雙向分化潛能的膽管樣肝細(xì)胞分化而來。再生肝細(xì)胞的修復(fù)較及時(shí)和充分，患者往往存活下來；若壞死區(qū)域比較大，很廣泛，肝細(xì)胞再生修復(fù)又無法及時(shí)跟進(jìn)，則患者預(yù)后不好，病死率較高。

ALF中肝活組織檢查有兩種適應(yīng)證：需要為下一步特定治療做診斷依據(jù)時(shí)（自身免疫性肝病﹑藥物引起的肝衰竭﹑病毒感染﹑蘑菇攝入﹑威爾森氏病﹑惡性腫瘤）或者判斷患者是否患有ALF或尚未確診的慢性肝臟疾病時(shí)。此外ALF患者具有極高的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)仔細(xì)評估肝活組織檢查的潛在危險(xiǎn)性，推薦策略是使用全球凝血試驗(yàn)，如血栓彈性描記術(shù)來評估風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)頸靜脈入路被認(rèn)為是ALF患者肝活組織檢查最安全和首選的途徑，盡管不排除穿刺相關(guān)的出血性并發(fā)癥（頸部血腫，血栓，腹膜后血腫等），但降低了肝臟出血的風(fēng)險(xiǎn)。肝臟活組織檢查能夠幫助臨床醫(yī)生早期確定ALF的病因，使患者有機(jī)會(huì)進(jìn)行特定的治療，改變患者的初始預(yù)后。

2.2  亞急性肝衰竭（SALF）

SALF起病較急，無基礎(chǔ)肝病史，總體來說和其他類型的肝衰竭有重疊，而且缺乏明確的界定，更像一種遲發(fā)的ALF，肝臟經(jīng)多次打擊引起的亞大塊或雜以大塊性肝壞死。壞死區(qū)周圍出現(xiàn)大量小膽管和（或）膽管樣肝細(xì)胞增生，往往沿塌陷網(wǎng)架無序增生，團(tuán)塊樣，結(jié)節(jié)狀再生，殘留肝細(xì)胞增生；壞死和小膽管的再生交織在一起。肝竇早期充血，中期塌陷，晚期閉塞；較稀疏的細(xì)胞外基質(zhì)增生（以Ⅲ型膠原及非膠原基質(zhì)為主），淤膽重。SALF在亞洲地區(qū)，如印度等地較西方多。Nayak等曾報(bào)道了印度1985年～1992 年間的42 例臨床病史明確(黃疸進(jìn)行性加深4 周，中至重度腹水，伴或不伴肝昏迷)的SALF病例。預(yù)后和轉(zhuǎn)歸與壞死范圍有關(guān)，還和剩余肝細(xì)胞增生狀態(tài)，如肝細(xì)胞腫大者，增生活躍，胞質(zhì)較豐富者預(yù)后較好，肝細(xì)胞小而密集無增生現(xiàn)象者預(yù)后差，并稱之為“非反應(yīng)性改變”。

ALF與SALF病理學(xué)鑒別：（1）ALF，一次性打擊的一致性廣泛性壞死（主要區(qū)別），由于持續(xù)時(shí)間短，竇壁網(wǎng)架不塌陷或少量非完全塌陷，可見膽管樣或腺泡樣肝細(xì)胞增生較明顯，淤膽可見。（2）SALF，多次打擊的新舊交雜的非一致性廣泛性壞死，SALF由于持續(xù)時(shí)間相對較長，因此肝竇早期充血，中期塌陷，晚期閉塞，其主要再生形式是：較大量小膽管及膽管樣肝細(xì)胞增生，以Ⅲ型膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)增生，較明顯淤膽常見，且更嚴(yán)重。大塊和亞大塊壞死既可以出現(xiàn)在ALF，也可以出現(xiàn)在SALF，不能單憑肝細(xì)胞壞死的范圍進(jìn)行肝衰竭臨床病理分型。二者以一次性打擊或多次打擊為主要區(qū)別點(diǎn)。大塊與亞大塊壞死既可出現(xiàn)于ALF，亦可出現(xiàn)于SALF。

2.3  慢加急性肝衰竭 (ACLF)

ACLF是在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的，一次或多次急性打擊導(dǎo)致的大塊或亞大塊肝壞死；可有膽管增生、膽汁淤積，炎細(xì)胞浸潤較明顯?；颊哳A(yù)后的影響因素：（1）急性打擊造成的壞死程度和范圍；（2）背景肝病的程度；（3）肝細(xì)胞的再生能力及其他因素。部分病例無肝硬化背景，但出現(xiàn)肝衰竭，即肝硬化前肝衰竭，這種情況有時(shí)不易察覺。ACLF患者早期活組織檢查具有必要性，結(jié)合組織學(xué)診斷和臨床指標(biāo)能夠鑒別急性打擊損傷類型，并通過積極的重癥監(jiān)護(hù)、支持性護(hù)理及營養(yǎng)，以及疾病病因治療減輕肝損傷。肝活組織檢查能夠指導(dǎo)病因治療，如HBV相關(guān)ACLF的抗病毒治療，嚴(yán)重酒精性肝炎和自身免疫性肝炎的激素治療，可實(shí)現(xiàn)近50%的無需肝移植生存目標(biāo)。在標(biāo)準(zhǔn)臨床治療失敗后，最終治療選擇肝移植，組織病理學(xué)評價(jià)可以預(yù)測ACLF患者肝移植預(yù)后。在ACLF患者存在嚴(yán)重的凝血機(jī)制障礙和大量腹水情況下，常規(guī)肝活組織檢查難以進(jìn)行，如需要肝活組織病理診斷或評價(jià)，建議采用經(jīng)頸靜脈肝活組織檢查。

2.4  慢性肝衰竭（CLF）

CLF是在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償，組織學(xué)上表現(xiàn)為失代償期肝硬化病理改變，以小結(jié)節(jié)性或大小結(jié)節(jié)混合肝硬化為主，纖維間隔多為致密寬隔，以粗大的Ⅰ型膠原為主。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞比例顯著減少，肝細(xì)胞功能嚴(yán)重下降，為“無效肝細(xì)胞再生”，并出現(xiàn)明顯的肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)異常及血循環(huán)紊亂；失代償期肝硬化可表現(xiàn)為肝臟炎癥病變活動(dòng)，呈現(xiàn)肝細(xì)胞氣球樣變、大泡性脂變，假小葉內(nèi)灶性炎及纖維間隔周圍界面炎。Laennec分期以F4c為主，少數(shù)為F4b。對于CLF患者，移植手術(shù)仍然是長期生存的唯一選擇，肝活組織檢查組織學(xué)評價(jià)對于肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇具有較重要的參考價(jià)值。

3  肝衰竭致其他器官衰竭的病理學(xué)基礎(chǔ)

肝衰竭可導(dǎo)致肝外單個(gè)器官或多個(gè)器官衰竭，如急性腎損傷(AKI)、肝腎綜合征（HRS）、肝肺綜合征（HPS）、肝性腦病和多器官功能障礙綜合征(MODS)等。AKI在ALF患者中較常見，國內(nèi)外指南推薦AKI的診斷與管理參照國際腹水俱樂部制訂的KDIGO指南和共識。HRS的主要病理生理機(jī)制為腎臟血容量灌注不足，腎小球?yàn)V過膜損傷，系膜細(xì)胞增生，濾過膜通透性增加，腎小管可有缺血性損傷，表現(xiàn)為腎小管上皮腫脹、凋亡，管腔內(nèi)顆粒或蛋白管型。HPS主要出現(xiàn)在肝硬化失代償基礎(chǔ)上，肺臟血管紊亂，主要表現(xiàn)為缺氧，肺內(nèi)小血管擴(kuò)張，尤其是肺小動(dòng)脈擴(kuò)張，小動(dòng)脈壁增厚，這些病理改變明顯增加患者病死率。肝性腦病的病理改變主要為腦組織水腫。肝衰竭引發(fā)的MODS能夠引起全身性微血管血栓，脾臟巨噬細(xì)胞激活，大量溶酶體顆粒釋放出現(xiàn)衰竭空泡，淋巴結(jié)、脾臟白髓顯著減少乃至消失，呈現(xiàn)大量細(xì)胞碎片，即免疫器官“衰竭貌”，患者病死率高達(dá)50%～90%。

4  肝衰竭的病理機(jī)制

肝衰竭患者肝組織中的大量肝細(xì)胞死亡是導(dǎo)致肝衰竭的直接原因，肝細(xì)胞的死亡方式以壞死為主，且細(xì)胞凋亡、自噬、焦亡等多種細(xì)胞死亡方式共存。ALF、SALF和ACLF肝組織中往往浸潤大量的炎癥細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、活化的Kupffer細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，炎癥壞死的程度及類型是決定肝衰竭臨床發(fā)展和預(yù)后的重要因素。一方面，大量的肝細(xì)胞死亡引發(fā)免疫細(xì)胞激活和炎細(xì)胞的肝臟募集，刺激免疫介導(dǎo)的肝損傷；另一方面，炎癥反應(yīng)過激活后導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，致使MODS和抗微生物反應(yīng)缺陷，因此，ALF和ACLF可顯示出“敗血癥樣”免疫麻痹。Kupffer細(xì)胞在肝損傷后，通過感知肝細(xì)胞介導(dǎo)的警報(bào)素釋放，大量激活并瀑布式釋放細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，從而將中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞從血液、骨髓等肝外募集到損傷部位，進(jìn)一步加重炎癥損傷反應(yīng)。研究顯示，ALF中IL-12、IFNγ和IL-10的肝內(nèi)表達(dá)失衡，循環(huán)的炎性細(xì)胞因子，包括TNF α、IL-1、IL-6和IL-8水平顯著升高，且與全身炎癥反應(yīng)程度相關(guān)，因此，測定循環(huán)的促炎細(xì)胞因子水平對肝衰竭預(yù)后判斷有參考價(jià)值。ALF肝細(xì)胞過表達(dá)Fas，大量浸潤淋巴細(xì)胞中Fas-L上調(diào)，血清可溶性Fas-L顯著升高。有研究顯示，肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞可以藉穿孔素依賴性方式引發(fā)細(xì)胞死亡，如D-半乳糖胺/脂多糖（D-Gal/LPS）相關(guān)肝衰竭中肝細(xì)胞凋亡不僅由TNFα依賴性Fas/FasL細(xì)胞毒性介導(dǎo)，還涉及穿孔素/顆粒酶細(xì)胞死亡途徑。

5  展望

各型肝衰竭有其相對的組織病理學(xué)特征，鑒于肝細(xì)胞壞死范圍與程度與肝衰竭的預(yù)后密切相關(guān)，組織學(xué)上如何量化評價(jià)肝臟壞死嚴(yán)重程度及肝細(xì)胞再生潛能是未來病理學(xué)研究待解決的課題；各型肝衰竭的自然史、臨床病理分型、發(fā)病時(shí)相的劃分及與國際分類方案接軌等問題也是未來的研究熱點(diǎn)；尋找能夠反映各型肝衰竭病變程度、進(jìn)展及預(yù)后的敏感特異性生物學(xué)標(biāo)志，指導(dǎo)臨床肝衰竭的治療與管理是未來研究的重要問題；各型肝衰竭的病因各異，發(fā)生與進(jìn)展機(jī)制尚未完全闡明。上述問題的解決，無疑對肝衰竭的診斷、治療及預(yù)后判斷臨床意義重大。