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酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）是全球范圍內(nèi)最為常見(jiàn)的慢性肝病之一，其成因與長(zhǎng)期過(guò)度飲酒密切相關(guān)。該病可引發(fā)一系列肝臟疾病，從無(wú)癥狀的脂肪肝到肝纖維化、肝硬化乃至酒精性肝炎。ALD不僅對(duì)患者個(gè)人健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)了巨大的健康和經(jīng)濟(jì)壓力。當(dāng)前，針對(duì)ALD的治療手段相對(duì)有限，諸如糖皮質(zhì)激素或抗腫瘤壞死因子等藥物治療存在較高的副作用風(fēng)險(xiǎn)，而完全戒酒的治療目標(biāo)亦難以實(shí)現(xiàn)。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)出安全且有效的預(yù)防ALD的策略。五味子作為保肝中藥的應(yīng)用已有數(shù)千年歷史，其主要活性成分多糖，具有抗氧化、抗癌、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。研究指出，五味子多糖（SCP）能夠通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝減輕非酒精性脂肪肝病（NAFLD），并可通過(guò)抑制CYP2E1活性來(lái)緩解肝臟的氧化應(yīng)激損傷。盡管如此，SCP是否為五味子抗ALD作用的主要驅(qū)動(dòng)力，以及其微生物學(xué)機(jī)制，目前尚不明確。近日，一篇名為“Schisandra chinensis polysaccharide prevents alcohol-associated liver disease in mice by modulating the gut microbiota-tryptophan metabolism-AHR pathway axis”的文章探討了SCP對(duì)ALD的預(yù)防作用及其潛在機(jī)制。 圖1 論文首頁(yè) SCP減輕了酒精誘導(dǎo)的小鼠肝損傷、炎癥和脂質(zhì)積聚 該研究通過(guò)構(gòu)建ALD模型，來(lái)評(píng)估低、中、高劑量的SCP的療效（圖2A）。實(shí)驗(yàn)期間，SCP對(duì)小鼠體重?zé)o顯著影響，這表明其具有良好的安全性（圖2B）。與對(duì)照組相比，飲酒顯著提高了血清中的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平、肝臟指數(shù)以及丙二醛（MDA）含量，同時(shí)降低了肝臟超氧化物歧化酶（SOD）活性，表明存在了肝臟損傷。與AH組相比，三種劑量的SCP均顯著改善了肝臟指數(shù)、血清AST和ALT水平、肝臟SOD活性和MDA含量，其中高劑量SCP的預(yù)防效果最為顯著（圖2C-F）。同時(shí)，SCP顯著降低了酒精誘導(dǎo)升高的肝臟炎癥因子，包括toll樣受體4（Tlr4）、腫瘤壞死因子α（Tnf-a）和核因子κB（Nf-κB）mRNA表達(dá)水平（圖2G）。免疫印跡分析顯示，高劑量SCP抑制了肝臟中NF-κB p65的磷酸化（圖2H）。此外，酒精干擾了肝臟脂質(zhì)代謝，與AH組相比，SCP（尤其是高劑量）顯著降低了肝臟中甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C（Srebp-1C）、乙酰輔酶A羧化酶1（Acc1）和脂肪酸合酶（Fasn）的過(guò)表達(dá)（圖2I）。組織病理學(xué)分析揭示，AH組肝臟出現(xiàn)脂肪空泡化和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的增加。然而，SCP顯著改善了這種病理變化（圖2K），并降低了肝臟TG含量（圖2J）。這些結(jié)果表明，預(yù)防性補(bǔ)充SCP能有效預(yù)防酒精誘導(dǎo)的小鼠肝損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)積聚。圖2 SCP可減輕酒精誘導(dǎo)的小鼠肝損傷、炎癥和脂質(zhì)積累
SCP減輕了酒精引起的腸道損傷，并激活了結(jié)腸AHR通路 研究顯示，酒精暴露會(huì)對(duì)腸道屏障的多重防御機(jī)制造成損害。與對(duì)照組相比，AH組顯示出回腸絨毛長(zhǎng)度的縮短以及黏液層的萎縮（圖3A），緊密連接蛋白ZO1和OCCLUDIN的mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著下降，血清中內(nèi)毒素（LPS）水平升高，同時(shí)促炎細(xì)胞因子Tlr4、Tnf-α和Nf-κb的mRNA水平也有所上升（圖3B，C）。而不同劑量的SCP均能恢復(fù)腸絨毛長(zhǎng)度和黏液層厚度（圖3A）。與AH組相比，高劑量SCP在增加回腸緊密連接蛋白表達(dá)方面效果最為顯著，包括Zo1和Occludin，并有效降低Tlr4、Tnf-a、Nf-κB和血清LPS水平（圖3B，C）。這表明，SCP可能有效地緩解酒精引起的腸道屏障損傷、腸道炎癥和內(nèi)毒素血癥。為探究SCP對(duì)腸道損傷的保護(hù)機(jī)制，研究檢測(cè)了其對(duì)腸道芳香烴受體（AHR）通路活性的影響。AHR在腸上皮細(xì)胞中的主要效應(yīng)分子包括細(xì)胞色素P450家族1亞家族A多肽1（CYP1A1）、白細(xì)胞介素22（IL22）、緊密連接蛋白（ZO1、OCCLUDIN）以及AHR抑制劑（AHRR）（圖3D）。與對(duì)照組相比，酒精顯著降低了結(jié)腸中Ahr、Cyp1a1、Ahrr、Zo1和Occludin的mRNA水平（圖3E，F(xiàn)），而酒精對(duì)肝臟和回腸的Ahr和Ahrr影響不顯著，這暗示酒精可能通過(guò)抑制結(jié)腸AHR通路活性導(dǎo)致腸道損傷。與AH組相比，SCP處理組上述基因的表達(dá)水平顯著提高。此外，免疫熒光和免疫組織化學(xué)染色顯示，高劑量SCP顯著恢復(fù)了酒精耗竭的結(jié)腸AHR、ZO1和OCCLUDIN蛋白表達(dá)（圖3G，H）。綜上所述，SCP通過(guò)恢復(fù)結(jié)腸AHR通路活性來(lái)緩解酒精誘導(dǎo)的腸道炎癥和屏障損傷。圖3 SCP可減輕酒精誘導(dǎo)的腸道損傷，并激活結(jié)腸AHR通路 SCP調(diào)節(jié)ALD小鼠腸道微生物群組成 經(jīng)研究確認(rèn)，腸道微生物是特定的AHR配體的生成者，為AHR提供了相對(duì)一致的刺激源。為揭示SCP預(yù)防ALD的作用機(jī)制，研究采用16S rRNA測(cè)序技術(shù)，探討了高劑量SCP對(duì)小鼠腸道微生物組成的影響。主坐標(biāo)分析揭示，AH組小鼠腸道微生物群落結(jié)構(gòu)與對(duì)照組存在顯著差異，而SCP的施用使腸道微生物群落結(jié)構(gòu)恢復(fù)至與對(duì)照組相似的水平（圖4A）。進(jìn)一步分析顯示，盡管兩組間未見(jiàn)顯著差異，SCP仍能恢復(fù)因酒精攝入而降低的Shannon和Simpson多樣性指數(shù)（圖4B，C），這表明其在恢復(fù)腸道菌群多樣性及均質(zhì)性方面的潛在效用。 線性判別分析（LDA）揭示，AH組在屬水平上的特征性細(xì)菌包括腸球菌、Dubosiella、mle1-7、乳球菌、Opitutus和Enterorhabdus，而SCPH組的特征性細(xì)菌則為乳桿菌、UGC-010和Roseburia（圖4D）。在十大主要腸道細(xì)菌中，乳桿菌、腸球菌和Dubosiella占據(jù)顯著地位（圖4E），SCP顯著減少了酒精含量，并提升了腸球菌和Dubosiella的豐度，同時(shí)增加了乳桿菌的豐度（圖4F）。此外，SCPH組在乳桿菌屬的物種水平上特別增加了Lactobacillus pontis和羅伊氏乳桿菌的相對(duì)豐度（圖4G）。綜合來(lái)看，SCP保護(hù)了酒精破壞的腸道微生物群落穩(wěn)態(tài)，并特別富集了羅伊氏乳桿菌。 
圖4 SCP調(diào)節(jié)腸道微生物菌群和富集的乳酸菌 結(jié)論 綜上所述，SCP通過(guò)促進(jìn)有益腸道細(xì)菌羅伊氏乳桿菌的增殖、提升腸道吲哚代謝物的含量、增強(qiáng)結(jié)腸AHR通路活性、修復(fù)ALD中受損的腸道屏障以及降低循環(huán)內(nèi)毒素水平，有效地緩解了酒精誘導(dǎo)的肝臟炎癥、脂質(zhì)積聚和氧化應(yīng)激。Chi YY, Xiang JY, Li HM, Shi HY, Ning K, Shi C, Xiang H, Xie Q. Schisandra chinensis polysaccharide prevents alcohol-associated liver disease in mice by modulating the gut microbiota-tryptophan metabolism-AHR pathway axis. Int J Biol Macromol. 2024 Dec;282(Pt 2):136843. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.136843
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