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本文由月月鳥編譯，董小橙、江舜堯編輯。 原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)載。 導(dǎo) 讀 酒精性肝病(從輕度疾病到酒精肝和肝硬化)是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。在肝臟疾病發(fā)展之前，酒精攝入也會導(dǎo)致腸道微生物組群的變化。這些改變隨著疾病的進(jìn)展而惡化，并且可能伴隨著疾病進(jìn)展同時發(fā)生。特別是與膽汁酸代謝有關(guān)的微生物功能，即使存在肝硬化和酒精肝，也可以調(diào)節(jié)酒精相關(guān)的損傷。微生物群的變化也可能改變大腦功能，而腸-腦可能是降低酒精肝復(fù)發(fā)風(fēng)險的潛在目標(biāo)。已經(jīng)在酒精性肝病中研究了腸道微生物群，包括益生菌，糞便微生物移植和抗生素，并取得了成功。進(jìn)一步研究腸-肝的調(diào)節(jié)是有必要的，因為這些患者中的大多數(shù)不是肝移植的候選者。本綜述主要關(guān)注從酒精性脂肪肝到肝硬化和酒精性肝炎的酒精性肝病患者腸道微生物群的臨床研究。 論文ID 原名：Alcohol, liver disease and the gut microbiota 譯名：酒精，肝臟疾病和腸道微生物群 期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology IF：17.324 發(fā)表時間：2019.01.14 通訊作者：Jasmohan S. Bajaj 作者單位：美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)消化內(nèi)科，肝臟病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)系 綜述內(nèi)容 前言 全球有330萬人死于酒精危害，占全球死亡人數(shù)的6％。酒精性損傷是多系統(tǒng)性的，對受影響個體和他們的家人生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。酒精性肝?。?/span>ALD）是一系列疾病，從無癥狀的肝臟脂肪變性到纖維化，肝硬化和酒精性肝炎的發(fā)展（圖1）。酒精使用障礙患者（AUDs）定義為男性每天飲酒消費(fèi)> 3次，女性每天飲酒> 2次，ALD和肝硬化是最常見的死因。酒精會導(dǎo)致多個末端器官受損，主要是肝臟，腸道和大腦。然而，由于酒精或與酒精有關(guān)的傷害導(dǎo)致的終末器官的損害是非常個性化的并且不可預(yù)測。濫用酒精的患者中約有20-30％會發(fā)生肝臟損害，甚至?xí)l(fā)生肝硬化或酒精性肝炎。從無癥狀性肝臟脂肪變性到晚期ALD的進(jìn)展風(fēng)險受酒精濫用，遺傳因素和持續(xù)時間的調(diào)節(jié)。然而，在過去幾年中進(jìn)行的研究已經(jīng)開始證明腸道微生物群在這一進(jìn)程中的作用。因此，研究腸道微生物的進(jìn)展和ALD進(jìn)展是一個相關(guān)的目標(biāo)。本綜述主要關(guān)注酒精，肝臟疾病和腸道微生物群之間相互作用的人體研究，以評估在該領(lǐng)域臨床研究中臨床工作的轉(zhuǎn)化。 圖1.酒精性肝?。?/span>ALD）的范圍從無癥狀的脂肪變性和纖維化到肝硬化，酒精性肝炎的發(fā)展。 治療ALD目前現(xiàn)狀 目前對ALD的治療取決于ALD的階段和治療的可接受性，安全性和耐受性。無論疾病的嚴(yán)重程度如何，治療的目標(biāo)是通過確保持久的戒酒來預(yù)防損傷的發(fā)生和發(fā)展。 在肝硬化的晚期階段，除了戒酒之外，主要是用于肝硬化并發(fā)癥的治療策略，例如控制腹水，治療和預(yù)防肝性腦病復(fù)發(fā)和靜脈曲張出血以及監(jiān)測肝細(xì)胞癌。在大多數(shù)情況下，在肝臟移植之前還需要監(jiān)督酒精禁欲。沒有禁欲，預(yù)后一致性差，這在酒精性肝炎患者中最為明顯。在這些人中，繼續(xù)飲酒的患者的死亡率比停藥的患者高出近50％。因此，可能通過靶向腸微生物環(huán)境來降低酒精誘導(dǎo)的損傷程度的方法可能是有希望的。 腸道微生物群的組成和功能 人體腸道微生物群由細(xì)菌，真菌，古細(xì)菌和病毒組成。腸道微生物群的組成具有反應(yīng)性，并且從出生到老年時顯著變化。大多數(shù)微生物變異與環(huán)境因素（例如飲食和排便頻率）有關(guān)，與宿主遺傳無關(guān)。鑒于健康人類中發(fā)生的這種廣泛變異以及對環(huán)境和疾病相關(guān)因素的響應(yīng)，可以標(biāo)記為失調(diào)的腸道微生物組成的特定改變因個體而異。比微生物組合物更具信息性的是腸道微生物功能，其具有直接影響宿主，免疫系統(tǒng)和其他腸道微生物的潛能。已經(jīng)在人類肝臟疾病的背景下研究的主要細(xì)菌產(chǎn)物是脂多糖，也稱為內(nèi)毒素和膽汁酸。特別是生理膽汁酸，在酒精使用障礙患者受到影響，這些變化在沒有酒精性肝病的患者戒酒后得到改善。 ALD的腸道屏障 腸道屏障的多層防御，包括身體，體液和免疫成分，都可能受到酒精的影響。在患有大量肝纖維化的患者中，腸道微生物變化與肝損傷同時發(fā)生，內(nèi)毒素產(chǎn)生增加和原地細(xì)菌類群減少，其繼續(xù)通過在肝硬化中積極飲酒直至患酒精性肝炎。 ALD中的腸-肝 約15-20％的患有酒精使用障礙的患者發(fā)生ALD。盡管已經(jīng)提出腸道微生物群的變化有助于ALD風(fēng)險的這種異質(zhì)性，但研究結(jié)果卻不盡相同。然而，有新的證據(jù)表明，抑郁癥和其他精神疾病以及晝夜節(jié)律的變化可能在ALD進(jìn)展中起作用，這可能會相互作用并混淆微生物菌群以及不利于改變腸道通透性。此外，微生物差異的總體分布顯示，患有或未患有ALD的患者之間存在重疊。從微生物的角度來看，我們目前的知識不能區(qū)分早期ALD患者和未患ALD患者，或者確定未來ALD可能惡化的患者。因此，為了與酒精損害的多器官效應(yīng)保持一致，腸-腦對于表征患有AUD和ALD的患者是重要的。 肝硬化和肝炎的腸-肝 隨著肝硬化和酒精性肝炎的發(fā)展，ALD的發(fā)展最為嚴(yán)重。除了臨床結(jié)果非常差，包括感染，高壓并發(fā)癥和急性慢性肝功能衰竭增加外，這些患者還有其微生物群組成和功能的明顯變化與肝損傷的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。 在酒精性肝硬化患者中，有三種典型的臨床表現(xiàn)方式：戒酒但沒有酒精性肝炎的患者，仍然飲酒但沒有酒精性肝炎的患者和酒精性肝炎患者，這些患者最近或現(xiàn)在飲酒（圖1）。研究結(jié)果表明，盡管禁欲，酒精相關(guān)的腸道微生物群損害仍在繼續(xù)，這也延伸到腸-腦，因為這些患者也有持續(xù)的認(rèn)知障礙。 繼續(xù)飲酒的肝硬化患者的生態(tài)失調(diào)惡化，糞便，結(jié)腸和十二指腸粘膜的微生物群中的原生分類群和功能較低。與對照健康個體或戒斷的肝硬化患者相比，這些變化伴隨著飲酒肝硬化患者的膽汁酸形成和膽汁酸的腸肝循環(huán)增加（圖2,3）。繼發(fā)性膽汁酸的增加可以影響細(xì)胞膜穩(wěn)定性，使已經(jīng)受損的腸屏障惡化并最終將與酒精相關(guān)的損傷傳播至腸-肝。在飲酒的肝硬化患者中，與炎癥和酒精代謝相關(guān)的細(xì)菌基因的表達(dá)增加。 圖2：ALD患者中血清和糞便膽汁酸的變化。在肝硬化惡化期間，糞便膽汁酸水平降低，血清膽汁酸水平升高。糞便膽汁酸池在失代償期肝硬化中的二級膽汁酸水平降低。對于濫用酒精但沒有酒精性肝炎的肝硬化患者，盡管腸肝膽汁酸循環(huán)完整，但總膽汁酸和二級糞便膽汁酸水平仍有增加。一旦患者出現(xiàn)酒精性肝炎，膽汁淤積就會惡化，血清膽汁酸水平升高，糞便膽汁酸水平降低，包括二級膽汁酸。ALD，酒精性肝病; DCA，脫氧膽酸; LCA，石膽酸。 圖3:酒精性肝炎前腸-肝的變化。a：酒精攝入直接影響腸道屏障和腸道微生物群，并促進(jìn)炎性細(xì)胞因子和內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟的增加。b：原發(fā)性膽汁酸由肝臟由膽固醇合成，然后在分泌到十二指腸腔之前與?；撬峄蚋拾彼峋Y合。FGF19，成纖維細(xì)胞生長因子19; FXR，法呢醇X受體; REG3A，再生胰島衍生蛋白3α; REG3B，再生胰島衍生蛋白3β。 ALD的代謝組學(xué)變化 與患有肝硬化的患者相比，酒精性肝炎患者顯示與氧化應(yīng)激相關(guān)的血清代謝物水平和生物能量學(xué)的變化有關(guān)，還觀察到微生物群相關(guān)膽汁酸和苯甲酸代謝物的血清水平的變化。15種個體代謝物的水平與酒精性肝炎相關(guān)。因此，除了SCFAs，膽汁酸和內(nèi)毒素之外，腸道微生物群相關(guān)代謝物除了微生物組成外可能與ALD進(jìn)展相關(guān)。 ALD中的非細(xì)菌微生物群變化 重要的是要認(rèn)識到腸道中微生物群的非細(xì)菌成分，如真菌，可以影響ALD患者的進(jìn)展，發(fā)病機(jī)制和臨床結(jié)果。對于有感染的酒精性肝硬化和酒精性肝炎患者，應(yīng)該高度懷疑真菌病因。 ALD中的腸-腦軸變化 腸-腦軸是幾種疾病的重要概念?？紤]到酒精的成癮性，正在研究預(yù)防酒精成癮的替代策略。大腦從急性中毒到人格和行為的變化，再到癡呆癥，在肝硬化和晚期肝病患者中，營養(yǎng)缺乏和肝性腦病的附加效應(yīng)可能進(jìn)一步惡化患者的腦儲備和功能（圖4）。酒精使用障礙也會影響腸-腦軸，這可能加劇進(jìn)一步的酒精濫用和情感障礙，加速肝性腦病的發(fā)展。 圖4：酒精濫用改變了腸-腦軸。 ALD中的微生物相關(guān)療法 由于許多ALD患者不適合肝臟移植，并且不愿意或不能戒酒，因此需要其他改善的方法?；谠絹碓蕉嗟淖C據(jù)證明腸道微生物群可能是一個相關(guān)的治療靶點(diǎn)。如接入雙歧桿菌和植物乳桿菌，接受益生菌的患者降低血清AST和ALT水平并增加乳桿菌屬的相對豐度。 未來展望 ·腸道微生物群在確定為什么某些患者有酒精相關(guān)損傷表型和其他患者的作用不受影響。 ·確定肝臟疾病自然史中的特定點(diǎn)，盡管戒酒，微生物的變化依然存在。 ·確定改變的腸-腦軸在促進(jìn)酒精性肝病復(fù)發(fā)，誤用和其他情感障礙中的作用。 ·微生物群的功能變化，包括膽汁酸，可能成為未來腸道微生物定向治療的有希望的來源。 ·需要關(guān)注小腸的作用和人類酒精性肝病中的非細(xì)菌微生物變化。 ·需要進(jìn)行更大規(guī)模和長期的臨床試驗，重點(diǎn)關(guān)注腸道微生物，將其轉(zhuǎn)化為實踐。 結(jié) 論 腸道微生物群與酒精患者肝損傷的發(fā)展和傳播錯綜復(fù)雜地聯(lián)系在一起。有證據(jù)表明，人體腸道微生物群的特定變化可以通過改變微生物功能，尤其是膽汁酸代謝來加速這種損傷。需要進(jìn)行大規(guī)模和長期臨床試驗，以充分將這些微生物發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為實踐。小編在此提醒您：健康千萬條，身體第一條。喝酒不克制，親人兩行淚。
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