11月8-12日，第70屆美國肝病研究學會（AASLD）年會在波士頓海恩斯會議中心舉行，來自世界各地逾萬名肝病相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍W者匯聚于此，交流肝病領(lǐng)域最新研究進展、探討臨床診療策略。正如大會主席，Michael W. Fried教授在歡迎辭中指出，今天我們相聚在這里，交流科學、創(chuàng)新性研究和臨床診療進展，為了一個共同的目標——預防和治愈肝臟疾病。我們特邀吉林大學第一醫(yī)院高沿航教授梳理本屆年會酒精相關(guān)性肝病（ALD）領(lǐng)域熱點話題。

在本屆美國肝病研究學會（AASLD）年會上，ALD的相關(guān)內(nèi)容主要涉及以下幾方面：ALD腸道微生態(tài)的基礎(chǔ)與臨床研究、新藥研發(fā)與臨床試驗面臨的問題、全球不同地區(qū)疾病人群管理經(jīng)驗分享以及指南更新。

高沿航教授在AASLD會場

ALD腸道微生態(tài)的基礎(chǔ)與臨床研究

研究表明，腸道菌群失衡與肝臟疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸道與肝臟在解剖和功能上有較為密切的關(guān)系，1998年腸-肝軸概念的提出為探索肝病的發(fā)病機制和診療方法提供了新思路。長期飲酒患者腸道菌群發(fā)生變化，革蘭陰性菌增多，導致內(nèi)毒素血癥，使免疫系統(tǒng)超活化，腸源性內(nèi)毒素激活肝臟枯否細胞，引起多種細胞因子釋放，導致肝臟發(fā)生氧化應激反應，引起肝損傷。因此，關(guān)于腸道菌群的研究無論對于ALD還是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）都是近年來的研究熱點。本屆AASLD 聚焦該領(lǐng)域的熱點和焦點，聚焦從基礎(chǔ)到臨床，從研究階段到臨床實踐的諸多難點、問題與希望。

ALD新藥研發(fā)與臨床試驗面臨的問題

與丙肝等其他肝病治療領(lǐng)域相比，ALD新藥研發(fā)進展較為緩慢，在諸多影響因素當中，新藥臨床試驗的難度與困惑令人關(guān)注。目前，新藥臨床試驗主要集中在酒精使用障礙（AUD）和重癥酒精性肝炎（AH）治療領(lǐng)域。

在AH 中，對確定的受試者類型的納入和排除標準有較高共識。重癥AH定義為馬德里判別函數(shù)（MDF）評分≥32，終末期肝病模型（MELD）評分≥20或格拉斯哥酒精性肝炎（GAHS）分數(shù)≥9，被認為是優(yōu)先考慮進行藥物試驗治療的對象。但目前認為，中度AH的90天死亡率可能高達15%~20%，也可能從治療中獲益，是未來藥物臨床試驗的潛在候選對象。

AH短期結(jié)果主要受基線肝損傷嚴重程度和早期肝功能改善情況的影響，遠期效果最重要的決定因素為是否戒酒。因此，臨床試驗針對急性損傷的治療策略應關(guān)注與肝臟相關(guān)的短期終點，3個月是最佳的選擇，80%的短期死亡在3個月內(nèi)發(fā)生。此外，如果在2~3個月時再次酗酒，對3個月內(nèi)死亡率無影響，但影響遠期死亡率。因此，重癥AH患者Ⅲ期試驗的主要終點應為90天內(nèi)死亡率。未來的研究設(shè)計目標為在90天內(nèi)明確有無肝損傷改善，避免潛在的偏差分析，提出3 個月藥物暴露時間，并在這段時間內(nèi)完成治療。Ⅱ期試驗的理想終點尚未達成共識。治療第7天的膽紅素水平或Lillie評分的變化是某些藥物研究的良好指標，但不適用于發(fā)揮作用較慢或副作用發(fā)生較晚的藥物。只有針對肝損傷的關(guān)鍵路徑，或在臨床研究、轉(zhuǎn)化研究和動物模型中證實針對肝細胞早期死亡的藥物才應該進行試驗。Ⅰ、Ⅱ期研究的終點與Ⅲ期研究不同，Ⅰ、Ⅱ期試驗患者的特征也不同于Ⅲ期試驗。Ⅰ、Ⅱ期研究的最佳候選對象應是死亡率低的患者，以確保其充分接觸研究藥物。到目前為止，短期死亡率一直是在Ⅲ期研究中檢驗藥物療效的唯一有效的主要終點。目前需要驗證與短期死亡率密切相關(guān)的替代標記物，這些標記物將來可作為Ⅲ期研究的主要終點。

在新藥研發(fā)方面，主要集中在AUD、重癥AH以及相關(guān)并發(fā)癥的治療領(lǐng)域。

對于AUD而言，一些藥物已經(jīng)被批準用于治療AUD，包括雙硫侖、納曲酮、納美芬和阿坎酸，尚在研究中的藥物包括托吡酯、昂丹司瓊。上述藥物較為顯著的缺陷是大多數(shù)都未在已存在肝病的AUD患者中進行測試，因此，目前需要做的是，對AUD在肝硬化患者中的藥物干預作用開展進一步探索。巴氯芬是目前唯一在AUD患者中進行過臨床試驗的藥物，但尚未得到美國食品與藥物管理局（FDA） 批準。盧西（Michael R.Lucey）教授在報告中提到“：基于目前有限的數(shù)據(jù)，可以考慮將巴氯芬用于ALD患者針對AUD的治療?！敝匕YAH患者死亡率高，而治療除了糖皮質(zhì)激素外尚無其他推薦藥物。

因此其新藥研發(fā)備受關(guān)注，主要涉及調(diào)控腸道微生態(tài)、控制炎癥以降低肝臟損傷、促進肝臟再生以提升肝臟修復、對相關(guān)并發(fā)癥的治療與干預等方面。在諸多研發(fā)的新藥中，白介素（IL）-22進展較為引人注目，已進入Ⅱb期臨床試驗，臨床前景可期。IL－22是由免疫細胞產(chǎn)生，但作用于上皮細胞的藥物，除調(diào)控肝臟炎癥、促進肝再生以外，還具有器官保護功能。眾所周知，ALD是多器官受累的過程，包括心臟、腎臟、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、骨骼等，都會受到影響，IL－22可發(fā)揮多器官保護功能，對于ALD的整體治療受益是非常重要的。

全球不同地區(qū)ALD人群管理經(jīng)驗分享

對于疾病而言，針對病因治療都是最重要的策略之一。ALD的復雜性與飲酒人群的管理困難緊密相關(guān)。因此，本屆AASLD專門設(shè)置了來自全球各大洲管理經(jīng)驗分享的主題會議（local solutions to globalproblems），希望在相互借鑒中提升全球?qū)τ谶@類人群的管理水平。在全球范圍內(nèi)，飲酒量因地區(qū)而異，北歐、東歐國家及俄羅斯的年人均酒精消耗量最高。

全球ALD真正疾病負擔可能高于現(xiàn)有的估算數(shù)據(jù)。國際上有關(guān)ALD負擔存在諸多問題，這些信息多來源于死亡證明記錄，很多記錄提供者缺乏將肝硬化死亡歸因于酒精的意識。

對ALD全疾病譜患病率的準確評估具有挑戰(zhàn)性，尤其是早期無癥狀階段的ALD難以識別，諸如酒精相關(guān)脂肪變性或輕度AH。多數(shù)研究僅將無其他肝病（如丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及血色?。┑幕颊邭w類為ALD，而上述肝病合并ALD的發(fā)生率高達61%，因此低估了真正的ALD患病率及疾病負擔。

公共衛(wèi)生政策對ALD死亡率有較大影響，公共政策比個體層面的教育和措施更有效。公共干預的主要策略包括定價和營銷，其中價格是影響酒精使用的最主要因素。定價策略的最佳途徑是稅收，也可以通過確定銷售的天數(shù)以及國家對銷售點的控制，在政府水平調(diào)節(jié)其有效性。還有其他減少酒精消費的簡單措施，如定期提高高于通貨膨脹率的稅收和最低酒價、保護兒童不受酒精營銷的影響以及醫(yī)護人員建議他們的患者減少酒精消費。

ALD指南更新

本屆AASLD 年會一項重要內(nèi)容是指南更新。11月11日上午，AASLD指南專場發(fā)布了肝細胞癌（HCC）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和ALD三部指南的更新要點。其中，HCC指南更新主要集中在局部和全身性治療方面。PBC指南更新主要在于治療藥物，既往指南推薦的治療藥物主要是熊去氧膽酸，隨著近年來奧貝膽酸等新藥進入臨床，本次指南在治療上進行了較多補充。

ALD指南提供了ALD以及AUD的相關(guān)患病率、臨床疾病譜、診斷及臨床管理的最新支持數(shù)據(jù)。對應2010年指南，本次更新的主要層面包括：強調(diào)AUD定義、篩選及治療，新興的酒精生物標志物，遺傳與環(huán)境易感性因素的擴展，AH領(lǐng)域達成的共識意見，皮質(zhì)類固醇應用研究的新進展以及早期肝移植在AH患者管理中發(fā)揮的作用。

在更新的指南中，基于對飲酒者及其家人心理需求的尊重，建議將“酒精性”改為“酒精相關(guān)性”，但保留常見的縮略語[分別為ALD、ASH（酒精性脂肪肝）和AC（酒精性肝硬化）]，而術(shù)語“酒精性肝炎”仍保留原有稱謂。這方面內(nèi)容未來也可能會借鑒到中國的指南中。該指南中一個比較有爭議的更新是，可考慮在經(jīng)過精心挑選的重癥AH患者中進行早期肝移植的建議，這部分內(nèi)容由Lucey教授負責組織編寫。在接受治療的60%的重癥AH患者中，糖皮質(zhì)激素僅與1個月的生存獲益有關(guān)，而這種獲益不會持續(xù)到中期或遠期。因此，對于AH的高選擇性患者，可以考慮早期肝移植。在前期已經(jīng)發(fā)表的指南中包括器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡（UNOS）、美國胃腸病學會（ACG）臨床指南以及歐洲肝病學會（EASL）的ALD臨床實踐指南均建議，不應僅基于6個月是否戒酒選擇患者進行移植，在這些高選擇性的患者中進行肝移植，其存活率會提高。大多數(shù)捐贈人不反對早期肝移植。然而，由于器官短缺和選擇過程的嚴格，限制了移植的可用性，需要為對藥物治療無反應的患者開發(fā)新的降低死亡率和減緩疾病進展的藥物?；铙w肝移植面臨肝移植適應證的倫理問題，目前仍在進一步討論?？梢哉f，隨著這一領(lǐng)域研究證據(jù)的不斷增加，AASLD在本次指南更新中也做出了重要的提示。

（本文由本文由李妍采寫，高沿航教授審閱）