酒精相關(guān)性肝病（ALD）的疾病譜包括脂肪變性、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH)、進行性肝纖維化和肝硬化。AH往往缺乏典型的臨床表現(xiàn)，部分患者初次就診時即表現(xiàn)為重癥AH。重癥AH可以發(fā)生在ALD的各個階段，約80%的重癥AH患者可能存在肝硬化，基礎(chǔ)肝功能較差，一旦合并感染或在短期內(nèi)大量飲酒，便可能導(dǎo)致急性肝功能失代償，出現(xiàn)1個或多個并發(fā)癥，甚至合并其他器官功能衰竭，即ALD相關(guān)慢加急性肝衰竭（ALD-ACLF）。ALD-ACLF的預(yù)后極差，短期病死率很高，目前尚缺乏有效的治療方法。本文將著重對重癥AH和ALD-ACLF的概念、診斷和治療，以及腸道功能障礙在重癥AH和ALD-ACLF中的作用作一闡述。

1  重癥AH的概念

重癥AH以快速進展或加重的黃疸、凝血異常及肝臟相關(guān)并發(fā)癥等為主要表現(xiàn)，且此前8周內(nèi)有大量飲酒史，Maddrey判別函數(shù)（MDF）＞32或終末期肝病模型（MELD）＞20，并除外其他原因引起的肝病。目前，尚缺乏對該病的充分認識和及時治療方案，易導(dǎo)致肝內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)發(fā)展，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），后者又是增加酒精性肝硬化患者30 d病死率的獨立預(yù)測因子。SIRS一旦合并感染，便可能導(dǎo)致急性肝功能失代償，出現(xiàn)1個或多個并發(fā)癥（如腹水、肝性腦病、消化道出血、細菌性腹膜炎等），甚至合并其他器官的功能障礙。

2  ACLF的概念

ACLF是近年定義的與肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥或不良臨床事件。在已知或潛在的慢性肝病基礎(chǔ)上，由于肝內(nèi)或肝外的急性打擊作用，導(dǎo)致肝功能急性失代償，并出現(xiàn)器官或系統(tǒng)功能衰竭，與進行性器官衰竭和較高的短期病死率有關(guān)。ALD和慢性病毒性肝炎是最常見的基礎(chǔ)肝病，部分患者常常無法確認發(fā)生ACLF的誘因。在已知的急性打擊誘因中，最常見的有短期內(nèi)大量飲酒或狂飲、慢性病毒性肝炎復(fù)發(fā)和感染等。

目前，被廣泛接受的ACLF概念是由亞太肝病學(xué)會（APASL）和歐洲肝病學(xué)會（EASL）提出的。由于研究背景不同，兩者提出的ACLF概念在具體內(nèi)容上有所不同，但隨著研究的不斷進展，兩者對ACLF的概念中的主要內(nèi)容已趨于一致。在2009年APASL提出的ACLF定義中，強調(diào)“急性打擊”為肝臟本身，如嗜肝病毒感染、乙型肝炎復(fù)發(fā)、酒精、肝毒性藥物和消化道出血等。2013年，Moreau等在CANONIC研究中對1343例肝硬化和急性肝功能失代償?shù)淖≡翰±M行系統(tǒng)分析，對伴有或不伴有肝臟以外器官衰竭分別進行比較，發(fā)現(xiàn)2個人群的臨床特點、預(yù)后等差異明顯，因此提出了不同于APASL的ACLF概念，即“急性打擊”的時間范圍更長（如入院前3個月內(nèi)反復(fù)狂飲），打擊的來源包括肝內(nèi)因素（如肝炎、經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)等），也包括肝外因素（如細菌感染等）。在CANONIC研究中，包括肝臟在內(nèi)的各個器官的功能評價基于序貫器官衰竭評估（SOFA）系統(tǒng)，同時結(jié)合肝病特點，對其中的部分內(nèi)容進行調(diào)整。APASL參考了CANONIC的研究結(jié)果，在2014年對ACLF的概念進行了更新，并指出“急性打擊事件”也包含肝外因素，但考慮到ACLF的核心表現(xiàn)是肝衰竭，因此僅在患者受到肝內(nèi)或肝外打擊后出現(xiàn)以肝衰竭為主要表現(xiàn)時方可診斷為ACLF。

臨床上，ACLF一般表現(xiàn)為近4周突然出現(xiàn)極度乏力和食欲減退、進行性膽紅素水平升高和凝血障礙、無或有肝性腦病等癥狀，且至少存在1個器官或系統(tǒng)（肝臟、腎臟、腦、凝血功能、循環(huán)系統(tǒng)或肺部）功能衰竭。按照2014年APASL的診斷標(biāo)準，黃疸［血清膽紅素≥5 mg/dl(85 μmol/l)］和凝血障礙［國際標(biāo)準化比值（INR）≥1.5或PTA≤40%］在診斷肝衰竭時是必需的。由此可見，ACLF不僅是肝臟本身的功能急劇惡化，更重要的是，在這個概念中還包括全身至少1個重要器官或系統(tǒng)功能衰竭，這是與重癥AH本質(zhì)的區(qū)別。

3  重癥AH與ALD-ACLF的區(qū)別與聯(lián)系

一部分AH的發(fā)展過程可能是隱匿的，缺乏典型的臨床表現(xiàn)和生化改變。在狂飲的作用下，AH（大部分在肝硬化的基礎(chǔ)上）患者迅速表現(xiàn)出進行性黃疸和凝血異常等（但無出血和食欲的明顯改變）重癥AH的特點。持續(xù)狂飲或合并感染導(dǎo)致重癥AH進行性惡化，易出現(xiàn)ALD-ACLF，也有學(xué)者認為兩者是重疊發(fā)生的。隨著ACLF嚴重程度的增加，患者短期病死率顯著升高。由此可見，AH、重癥AH和ALD-ACLF是疾病發(fā)展的不同階段，在臨床表現(xiàn)、治療方案和預(yù)后等方面顯著不同。也與其他原因（如肝炎病毒感染）導(dǎo)致的ACLF在發(fā)病機制等方面有重要的區(qū)別。

當(dāng)器官衰竭早期或器官衰竭表現(xiàn)不典型，臨床上以肝臟相關(guān)的癥狀為主要表現(xiàn)時，容易將重癥AH與ALD-ACLF混淆。此時，需要對兩者進行鑒別診斷。重癥AH的發(fā)病機制之一是活性氧激活引起的肝細胞損傷和壞死，此時的炎癥表現(xiàn)是非感染性的，也是應(yīng)用激素治療的病理生理基礎(chǔ)之一。在肝細胞損傷的基礎(chǔ)上，進行性膽紅素水平升高和凝血障礙，而ALT和（或）AST水平輕度升高（甚至與膽紅素水平交叉，形成“酶黃分離”現(xiàn)象），臨床表現(xiàn)為無或輕度乏力和食欲減退，無肝性腦病或細菌感染。此時，為了迅速控制肝臟炎癥反應(yīng)，在合適的時機及時應(yīng)用激素治療對控制疾病進展有所裨益。ACLF的一個重要誘因是細菌或病毒感染，與重癥AH的非感染性炎癥表現(xiàn)不同，在診治過程中應(yīng)時刻警惕，有感染跡象時應(yīng)該積極尋找感染源，確定感染部位，同時還要考慮到潛在的ACLF。此外，對重要臟器進行功能評估，判斷是否有臟器功能衰竭，有助于判斷是否發(fā)生ACLF。 

胃腸道功能在某種程度上可以輔助判斷是否存在ACLF。在ACLF診斷標(biāo)準中并不包含胃腸道功能評價。筆者在實際工作中觀察到，ACLF發(fā)展過程中胃腸道也常常受累，表現(xiàn)為食欲減退、厭食、進行性加重且難以糾正的腹脹等。但可能由于癥狀發(fā)展緩慢且缺乏有效的干預(yù)措施，在臨床實際工作中腸道癥狀往往被忽視，缺乏系統(tǒng)、深入的研究。明顯的食欲減退或厭食是腸道功能障礙（中期）或腸衰竭（晚期）的重要標(biāo)志，也是終末期肝病常見的表現(xiàn)之一。有無腸衰竭可以幫助鑒別重癥AH是否進展為ALD-ACLF。結(jié)合ALD-ACLF與重癥AH的這一不同表現(xiàn)，本科經(jīng)過近20年的臨床實踐，將胃腸道功能改變作為患者是否有應(yīng)用激素指征的判斷指標(biāo)，并對重癥AH患者及時應(yīng)用激素沖擊治療，取得了較好的臨床效果。

4  腸道“滲漏”在重癥AH和ALD-ACLF中的作用機制

腸道黏膜屏障及功能障礙越來越受到重視，肝-腸軸失衡引起的肝損傷也是ALD-ACLF的重要發(fā)病機制之一。

酒精對腸道生物屏障的破壞，間接導(dǎo)致肝損傷。腸上皮細胞作為第一道屏障能夠阻止大部分腸道細菌移位，使得在正常腸道中僅有很少數(shù)量的細菌能夠到達肝臟，從而防止過多腸道細菌移位，避免腸道微生物與宿主的免疫系統(tǒng)接觸。酒精及其代謝產(chǎn)物損傷腸道黏膜，使其屏障功能受損。酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛能夠抑制腸黏膜緊密連接蛋白表達和黏連蛋白表達；過量飲酒使低氧誘導(dǎo)因子1α表達減少，導(dǎo)致腸上皮緊密連接蛋白表達明顯降低，同時包括腸三葉因子和p糖蛋白在內(nèi)的一些保護性因子表達減少，腸道通透性顯著增加，促進細菌移位?？耧嬁梢栽黾幽c道TNFα的表達，干擾緊密連接的功能，促進黏膜屏障功能障礙的發(fā)生發(fā)展。此外，狂飲還可以增加腸道細胞凋亡，直接影響?zhàn)つて琳系耐暾?。酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛能夠改變腸道菌群的種類和數(shù)量，重癥AH患者腸道細菌的多樣性和豐度較正常人均有明顯下降，分枝桿菌過度生長，擬桿菌類數(shù)量增加而厚壁菌減少，且在一定時間內(nèi)相對穩(wěn)定。

機體在對抗感染性和非感染性威脅時往往觸發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，過激的免疫反應(yīng)在ACLF的發(fā)生中發(fā)揮核心作用。G-桿菌是腸道內(nèi)常見細菌，能夠通過Toll樣受體（TLR）4介導(dǎo)腸上皮細胞吞噬細菌等機制移位至腸道屏障以外，與脂多糖和組織的代謝產(chǎn)物一起“滲漏”至門靜脈并進入肝臟。這些病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）被肝臟內(nèi)Kupffer細胞上的TLRs等受體識別并結(jié)合，激活Kupffer細胞，隨即觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進而激活轉(zhuǎn)錄因子，促進大量炎癥因子（如TNFα、IL-6和IL-1β）轉(zhuǎn)錄。此外，該信號通路還可以通過NOD樣受體和炎癥體激活I(lǐng)L-1β，促進肝細胞壞死、凋亡或焦亡。細胞死亡的產(chǎn)物作為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）又通過TLRs、NOD樣受體和炎癥體等方式激活免疫細胞（如巨噬細胞），產(chǎn)生大量促炎細胞因子（如IL-1β和IL-18），進一步造成細胞損傷。細胞外基質(zhì)也可以作用于DAMPs，觸發(fā)宿主產(chǎn)生促炎因子。大量的促炎因子吸引中性粒細胞和單核巨噬細胞參與到炎癥反應(yīng)中。此外，腸道來源的PAMPs與肝細胞來源的DAMPs激活Kupffer細胞中的炎癥體和Kupffer細胞釋放的IL-1β還能夠進一步活化肝星狀細胞，促進肝臟炎癥和纖維化進展。 

5  ACLF的評估 

慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估（CLIF-SOFA）是ACLF器官損傷的重要評估系統(tǒng)。CLIF-SOFA系統(tǒng)包含6個器官或系統(tǒng)，分別是肝臟、腎臟、腦、凝血、循環(huán)和肺。評價指標(biāo)分別為膽紅素、肌酐、肝性腦病分級、INR、平均動脈壓、PaO/FiO2或SpO2/FiO2，每個指標(biāo)的評分范圍在0~4分之間，得分越高提示器官損傷越重。上述指標(biāo)具有易獲取、應(yīng)用方便等特點，廣泛應(yīng)用于臨床。ACLF根據(jù)器官衰竭的個數(shù)可分為1~3級，受損器官越多，28 d病死率越高。腎功能是影響28 d病死率的重要因素。當(dāng)只有腎衰竭、2個及以上器官衰竭、或1個腎臟以外的器官衰竭伴有腎功能損傷和（或）輕-中度肝性腦病時，28 d病死率明顯升高。有報道，CLIF-SOFA預(yù)測ALD-ACLF患者的28 d和90 d的病死率效果與MDF、年齡/血清膽紅素/INR/血清肌酐評分（ABIC）、格拉斯哥AH評分（GAHS）、MELD和MELD-Na評分相當(dāng)。CLIF-SOFA（≥8分）預(yù)測28 d病死率的敏感度和特異度分別為78.1%和79.7%，而MDF（≥32）和MELD（≥21）的特異度只有50.9%和57.8%。CLIF-SOFA（≥8分）預(yù)測28 d和90 d病死率的陰性預(yù)測值分別為96.4%和898%。與MELD、MELD-Na、Child-Tureotte-Pugh等評分系統(tǒng)相比，CLIF-SOFA評分能夠更好地預(yù)測ALD-ACLF患者肝移植（LT）術(shù)后機械支持和重癥監(jiān)護治療的風(fēng)險和短期死亡風(fēng)險。未行LT的ACLF患者28 d和90 d的病死率極高，尤其是ACLF-2和ACLF-3的患者28 d病死率分別為41.7%和91.8%，90 d病死率更是分別高達76.2%和98.8%。對ACLF患者的評估也應(yīng)該是一個動態(tài)過程，除了入院評估，入院后還應(yīng)該動態(tài)觀察疾病進展的過程，反復(fù)進行評分。有文獻報道，在診斷ACLF后的3~7 d內(nèi)再次評分能夠更好地預(yù)測患者的短期預(yù)后。

CLIF-SOFA評分系統(tǒng)中判斷肝功能的膽紅素和凝血系統(tǒng)中的INR（包括PLT水平降低）與重癥AH的評分系統(tǒng)（MDF、ABIC、GAHS、MELD和MELD-Na）是重疊的，如果套用CLIF-SOFA評分進行分級，重癥AH均達到ACLF 2級以上。但是，CLIF-SOFA評分系統(tǒng)特別強調(diào)了腎功能的地位，腎功能障礙是必備條件。也就是說，即使膽紅素和凝血異常均達到3分以上，沒有同時出現(xiàn)腎功異常時，不能診斷ACLF。因此，CLIF-SOFA評分系統(tǒng)如何應(yīng)用于重癥AH和ALD-ACLF的界定仍需臨床實踐的探討。

6   重癥AH和ACLF的治療

重癥AH治療的一線藥物仍然是糖皮質(zhì)激素。ALD-ACLF的治療手段有限，不同個體的治療效果差異較大，有條件時最好在重癥監(jiān)護室內(nèi)進行系統(tǒng)監(jiān)護和治療。

6.1  營養(yǎng)支持治療

AH患者常常處于高代謝狀態(tài)，該人群的靜息能量消耗有所增加。ALD不僅損傷腸道和肝臟，胰腺功能也常常受累，表現(xiàn)為胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂，并進一步促進ALD發(fā)展。ALD患者的病理生理表現(xiàn)為糖原儲備減少、糖異生增加，進而由以碳水化合物為主的代謝轉(zhuǎn)為以脂肪代謝為主。重癥營養(yǎng)不良與重癥AH患者的30 d病死率顯著相關(guān)。營養(yǎng)支持治療是重癥AH和ALD-ACLF患者的基礎(chǔ)治療，首先要保證每日足夠的能量攝入。正常攝入蛋白并不會增加肝性腦病的風(fēng)險，但應(yīng)補充支鏈氨基酸。對于可以經(jīng)口進食的患者應(yīng)鼓勵經(jīng)口進食，如經(jīng)口攝入的能量不能滿足日常需求，可以通過鼻胃管適當(dāng)補充腸內(nèi)營養(yǎng)。

6.2  糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素在重癥AH治療中的作用一直存在爭議，爭議的關(guān)鍵在于感染問題和臨床獲益。一項多中心、雙盲、隨機試驗結(jié)果顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并未顯著降低重癥AH患者病死率，卻明顯增加了感染的發(fā)生率（應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組的感染發(fā)生率分別為13%和7%，P=0.002）。也有研究認為，感染不是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕對禁忌證，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前已存在感染的患者與不存在感染的患者相比，2個月的生存率相似（P=0.99）。糖皮質(zhì)激素是否應(yīng)答是影響感染和預(yù)后的重要因素，對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答的患者28 d存活率獲益更多。糖皮質(zhì)激素完全應(yīng)答者（Lille評分≤0.16）和部分應(yīng)答者（Lille評分0.16 ~0.56）才會有生存獲益，而無應(yīng)答者（Lille評分≥0.56）沒有獲益?？紤]到該病較高的病死率，盡早評估糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用效果對患者的預(yù)后及進一步治療手段的選擇有重要意義。

6.3  肝移植（LT）

各種原因?qū)е碌慕K末期肝病患者均可以考慮行LT。重癥AH和ALD-ACLF患者在內(nèi)科治療無效時也應(yīng)該考慮LT。既往研究認為，禁酒6個月能夠明顯降低終末期ALD患者的MELD評分，部分患者可以避免LT，因此應(yīng)嚴格禁酒6個月以上再行LT評估。近年研究發(fā)現(xiàn)，早期進行LT能夠給患者帶來更多獲益。2018年美國胃腸病學(xué)會酒精性肝病臨床指南指出，禁酒的時間不是行LT術(shù)前評估的唯一基礎(chǔ)，還應(yīng)考慮其他因素。對糖皮質(zhì)激素不敏感（或無應(yīng)答）的重癥AH患者早期行LT的6個月和1年生存率顯著提高。ACLF-2和ACLF-3患者如果未行早期LT，28 d和180 d存活率很低（分別為23.3%和10%），而診斷ACLF后28 d內(nèi)盡早實施LT能夠明顯提高該人群的28 d和180 d存活率（分別為95.2%和80.9%）。雖然早期LT能提高該人群的生存率，但應(yīng)該重視術(shù)后復(fù)飲問題，及時發(fā)現(xiàn)并予以有效干預(yù)。

7  小結(jié)

重癥AH是臨床的常見病，在感染、狂飲等誘因的作用下，短期內(nèi)病情可能迅速進展，發(fā)生ALD-ACLF；一部分患者可能在初次就診時即表現(xiàn)為ALD-ACLF，大大增加了患者的短期病死率等不良結(jié)果，需要臨床予以足夠的重視。腸道屏障功能障礙與肝-腸軸失衡是重癥AH和ALD-ACLF發(fā)生的基礎(chǔ)和發(fā)展的動力，但相關(guān)研究仍欠深入，主要是由于腸道功能障礙的判斷多基于臨床表現(xiàn)，日后尚需要更多客觀指標(biāo)（腸道屏障各種功能的測定，循環(huán)16sRNA等）的探究，以增加臨床實用性和可操作性。ALD-ACLF是重癥AH發(fā)展過程中的一組綜合征，與其他原因（如病毒）導(dǎo)致的ACLF有相似之處，但也有重癥AH的自身特點，不能完全按照其它慢性肝病相關(guān)ACLF來處理ALD-ACLF。糾正患者的營養(yǎng)失衡是基礎(chǔ)，有時與藥物治療所取得的效果相當(dāng)，臨床實際中應(yīng)予以足夠重視。糖皮質(zhì)激素仍然是重癥AH和早期ALD-ACLF治療的一線藥物，是否獲益關(guān)鍵在于判斷糖皮質(zhì)激素有無良好的應(yīng)答。內(nèi)科治療無效時應(yīng)盡早考慮LT。

8  致同行專家

重癥AH、ALD-ACLF和ACLF的概念、機制等都是一個新的課題，國內(nèi)外爭議不斷，誠懇歡迎各位同行專家來信（或郵件）提出您的高見，筆者一定認真回答，并闡明觀點，改正錯誤和誤解，更好地應(yīng)用于臨床。