一文讀懂丨“酒精肝”的臨床特征與未來治療策略

杏林網(wǎng)事 2022-01-20

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編者按：酒精性肝?。╝lcoholic liver disease, ALD）俗稱“酒精肝”，通常以一種隱匿的方式開始，在早期損傷階段幾乎沒有任何癥狀或體征，疾病進(jìn)展后患者可有3種相互重疊且可能相關(guān)的表現(xiàn)：脂肪變性、炎癥（脂肪性肝炎）和纖維化/肝硬化。ALD的大部分特征與大多數(shù)其他肝病相似，并取決于疾病的階段。雖然酒精引起的脂肪變性可以在相對較短的時間內(nèi)發(fā)生，但酒精性脂肪性肝炎和纖維化/肝硬化通常需要更長時間的大量飲酒，并在多年后逐漸發(fā)生。本文將對ALD臨床特征及治療策略進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

酒精性肝病的疾病譜及臨床特征

幾乎90%的酗酒者和ALD患者都存在脂肪變性^[1-4]。酒精引起的早期脂肪肝患者通常是無癥狀的。當(dāng)癥狀出現(xiàn)時，通常是非特異性的：腹部不適、惡心或厭食癥。早期研究表明，在人類^[5,6]和動物（包括非人類靈長類動物）大量飲酒后48 h內(nèi)發(fā)生脂肪變性^[7-9]。三酰甘油、磷脂和膽固醇酯在肝細(xì)胞內(nèi)積聚^[9]。脂肪堆積主要為大泡狀，最初出現(xiàn)在肝小葉3區(qū)（小葉中心或小靜脈周圍區(qū)）。在某些情況下，較小的脂肪滴主要出現(xiàn)在沒有相關(guān)炎癥的3區(qū)。這種模式被稱為酒精泡沫性變性，可能與膽汁淤積有關(guān)^[10]。

大多數(shù)脂肪肝患者是無癥狀的，部分患者由于脂肪浸潤引起的肝大導(dǎo)致了右上腹不適。與酒精相關(guān)的單純性脂肪變性具有良好的預(yù)后，并且戒酒后似乎是可逆的^[11]，但是據(jù)報道，每周飲用超過400g酒精的人群中，無酒精性肝炎或靜脈周圍纖維化的單純性脂肪肝可從脂肪肝進(jìn)展為肝硬化^[12]。進(jìn)展的危險因素包括在初始活檢中發(fā)現(xiàn)混合的大/小泡脂肪變性和線粒體肥大。

隨著持續(xù)大量飲酒，多達(dá)1/3的脂肪變性患者將發(fā)展為酒精性肝炎（alcoholie hepatitis，AH），這是一種更為嚴(yán)重的損傷類型，其特征是肝細(xì)胞腫脹和凋亡、中性粒細(xì)胞浸潤、Mallry Denk體和膽汁淤積。酒精引起的這種肝臟炎癥性損傷比單純的脂肪浸潤更為嚴(yán)重，也更容易發(fā)生進(jìn)展^[1,13]。AH也可能表現(xiàn)為一種惰性狀態(tài)，只有當(dāng)患者出現(xiàn)肝酶升高，肝活體組織檢查證實(shí)其組織學(xué)特征時，才會被確診^[14]。不幸的是，盡管一些人明顯發(fā)展為無癥狀或輕微癥狀的AH，但缺乏對無癥狀酒精性肝炎個體數(shù)量的客觀評估。

在常規(guī)的篩查中，基于AST和ALT升高，這些個體被認(rèn)為患有AH，但他們通常不尋求醫(yī)療幫助，因此未被診斷。突然出現(xiàn)黃疸、由膽紅素尿引起的尿色加深、厭食、腹痛及偶爾出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS，如發(fā)熱、不適）等非特異性癥狀時更容易被診斷。其他特征包括腹痛、肝大、厭食癥、惡心和嘔吐^[15,16]。

是否所有AH都可能發(fā)展成肝硬化，與酒精相關(guān)的肝硬化是否可以在沒有AH的情況下發(fā)生，仍然是一個有爭議的話題。一些研究人員發(fā)現(xiàn)，在沒有AH的情況下，小靜脈周圍纖維化是肝硬化的前驅(qū)病變^[17]。高達(dá)6%~20%的長期大量飲酒者發(fā)展為肝硬化^[18-21]，相對較小比例的酗酒者發(fā)展為晚期肝病，這表明除了飲酒以外的其他因素也會增加患AH和肝硬化的風(fēng)險。

相對于AH，大多數(shù)與ALD相關(guān)的癥狀沒有特異性，但蜘蛛痣、男性乳房發(fā)育癥、顳部消瘦、Dupuytren攣縮和腮腺腫大提示晚期疾病^[22,23]。有爭議的是，其他原因引起的肝硬化可能也會出現(xiàn)同樣癥狀，不過在ALD相關(guān)肝硬化中更為常見^[23]。然而，沒有一個特異的癥狀能夠排除其他原因?qū)е碌母尾　Ｍ砥贏LD的其他非特異性征象包括腹水、臍周靜脈曲張、周圍水腫、意識模糊和撲翼樣震顫，所有這些都表明存在門靜脈高壓^[24]。

過量飲酒除了會損害肝臟外，還會損害其他器官。慢性胰腺炎、酒精性心肌病、周圍神經(jīng)病變、小腦退行性變等酒精中毒的后果可能同時存在于ALD患者。酒精引起的肌肉損傷被認(rèn)為是由于線粒體損傷和蛋白合成受損導(dǎo)致^[25,26]。自噬在酒精相關(guān)肌肉損傷中也有重要作用。酒精的直接損害和肝硬化營養(yǎng)不良的后果都有助于晚期ALD患者肌少癥的發(fā)生^[25]。在這些患者中，肌萎縮癥的常見后果就是虛弱，并可能導(dǎo)致肝移植后恢復(fù)遲緩、跌倒和再次入院^[27]。

ALD的肝臟是增大、正常還是縮小，在很大程度上取決于脂肪積累的程度。在ALD的早期階段，脂肪堆積比晚期肝硬化患者多得多。肝硬化患者脂肪相對缺乏可能與晚期疾病患者的纖維化或戒酒過程有關(guān)。通過體格檢查確定肝臟大小可能比較困難，尤其是對于腹水患者，因此超聲是評估肝臟大小和輪廓的首選方法^[28]。

酒精性肝病和酒精性肝炎的未來治療策略

酒精性肝炎是慢加急性肝衰竭（ACLF）常見的誘因，許多AH的特征也出現(xiàn)在肝硬化合并細(xì)菌感染的患者。進(jìn)一步了解炎癥介質(zhì)的作用及ACLF患者肝臟再生的關(guān)鍵作用，將有助于指導(dǎo)今后AH治療的發(fā)展。因?yàn)锳H先天免疫反應(yīng)的復(fù)雜性和多種通路在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，未來的治療可能需要多管齊下的方法。

目前，ALD新療法針對ALD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵步驟包括：減輕肝細(xì)胞損傷、干擾炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子激活途徑、保護(hù)腸黏膜屏障、和（或）干擾內(nèi)臟來源的病原體信號。顯然，目前的治療方法還有改進(jìn)的空間，因?yàn)榧词故翘瞧べ|(zhì)激素的最有效治療結(jié)果也不能持續(xù)超過30d^[29]。疾病缺乏對類固醇的持續(xù)應(yīng)答，可能反映出治療不僅需要抑制炎癥反應(yīng)，而且需要預(yù)防感染和刺激再生。未來的臨床試驗(yàn)將需要定義疾病活動和有意義的臨床和生物學(xué)終點(diǎn)及考慮是否應(yīng)對中度和重度酒精性肝炎進(jìn)行不同的治療。

基于我們目前對導(dǎo)致ALD的機(jī)制的理解，針對免疫細(xì)胞激活和腸黏膜完整性的治療是有前途的。白介素-1受體拮抗藥——anakinra，是一種有效的抗炎藥，與糖皮質(zhì)激素治療相比，其在關(guān)節(jié)炎患者中的感染率較低^[30]。在敗血癥和巨噬細(xì)胞活化綜合征患者的治療中已被證明是安全的，兩者都與類似于AH的細(xì)胞因子相關(guān)^[31,32]。Anakinra與PTX和硫酸鋅聯(lián)合應(yīng)用治療重度AH患者的方案目前正處于臨床研究階段（www.clinicaltrials.gov）?，F(xiàn)在還沒有關(guān)于該方法療效的結(jié)論性數(shù)據(jù)，目前針對重度AH的臨床治療包括抗炎和腸黏膜保護(hù)。ASK-1活化參與了巨噬細(xì)胞的活化和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生^[33,34]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)從阻斷促進(jìn)炎癥通路的概念出發(fā)，嘗試應(yīng)用ASK-1激酶的小分子抑制劑治療AH。

幾項(xiàng)研究表明AH中肝再生受損^[35-37]。改善肝臟再生的策略已經(jīng)被證明可以降低ACLF的死亡率，并有望治療AH^[38,39]。一些使用粒細(xì)胞集落刺激因子的試驗(yàn)正在美國和印度開展。細(xì)胞因子IL-22也被認(rèn)為是刺激AH患者肝臟再生的潛在途徑^[40]。

認(rèn)識到即使是脂肪肝也可以隨著酒精的持續(xù)攝入而發(fā)展為肝硬化，這就強(qiáng)調(diào)了研究早期ALD和重度AH的必要性。多項(xiàng)應(yīng)用有效預(yù)防NASH進(jìn)展的藥物治療AH的臨床試驗(yàn)已經(jīng)或計劃開展。維生素E等藥物的安全性已在NAFLD患者中得到證實(shí)，可考慮用于ALD的長期治療。PIVENS治療NASH的試驗(yàn)顯示，使用維生素E治療96周后，脂肪性肝炎評分有所改善，且與體重指數(shù)的變化無關(guān)^[41]。輕度至中度AH患者服用維生素E治療3個月不影響血清AST、ALT或膽紅素水平，但透明質(zhì)酸（纖維化的標(biāo)志）顯著降低。雖然維生素E對ALD患者的影響可能與NAFLD患者不同，但治療時間可能是一個重要因素。奧貝膽酸也被證明可以改善NASH^[42]。目前正在進(jìn)行試驗(yàn)，以評估奧貝膽酸在輕度至中度ALD中的療效（www.clinicaltrials.gov）。

通過補(bǔ)充鋅或益生菌改善腸道黏膜完整性是ALD和AH患者的另一種潛在的可行方法。益生菌在改變慢性飲酒導(dǎo)致的菌群失調(diào)患者體內(nèi)的微生物群方面肯定有額外的獲益。長期攝入酒精的早期階段會發(fā)生酒精誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性。許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制調(diào)節(jié)肝細(xì)胞脂肪堆積，活化的PPARa顯示會改善小鼠酒精誘發(fā)的肝脂肪變性^[43]。在另一項(xiàng)研究中，PPARγ和PPARδ受體激動藥治療改善肝內(nèi)胰島素抵抗^[44]。

酒精誘導(dǎo)的代謝信號可誘導(dǎo)ALD的調(diào)亡蛋白酶和細(xì)胞調(diào)亡產(chǎn)生。由于炎性小體的激活，ALD中的細(xì)胞凋亡蛋白酶1和細(xì)胞凋亡蛋白酶3均有所增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙和自噬也是慢性酒精作用的潛在靶點(diǎn)^[44]。改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的凋亡蛋白酶抑制藥可能對ALD有益。凋亡信號激酶抑制藥（ASK-1）可以激活巨噬細(xì)胞并增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞釋放代謝損傷信號（無菌危險信號），并激活A(yù)LD中的免疫細(xì)胞。具體來說，肝細(xì)胞接觸酒精后釋放的ATP和尿酸都是NLRP3炎癥小體激活的觸發(fā)器。在一項(xiàng)臨床前研究中，別嘌醇可減輕長期酒精飼養(yǎng)的小鼠的肝臟損傷、脂肪變性和炎癥。在同一項(xiàng)研究中，使用丙磺舒與別嘌醇相比，通過其受體P2X7抑制ATP信號作用，可以促進(jìn)腎分泌尿酸，對ALD的保護(hù)作用更強(qiáng)。這些臨床前觀察支持“在炎癥小體水平破壞炎癥級聯(lián)反應(yīng)活化”的假設(shè)，是ALD和AH潛在治療方向。

在人類和小鼠肝臟中均發(fā)現(xiàn)AH過表達(dá)骨橋蛋白^[45,46]。骨橋蛋白在ALD中似乎介導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化，但骨橋蛋白在AH中的復(fù)雜作用尚未完全了解^[47]。體外肝支持在包括AAH在內(nèi)的急性肝衰竭中應(yīng)用越來越多^[47]，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)應(yīng)探討體外透析是否有助于急性嚴(yán)重肝衰竭器官的恢復(fù)，還是只能為進(jìn)一步的肝移植做準(zhǔn)備。

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（來源：《國際肝病》編輯部）

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