近些年，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)的診斷與治療是結(jié)直腸癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。其原因是： (1)結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年增加，且超過50%的患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，因此肝轉(zhuǎn)移患者數(shù)量近年來明顯增多； (2)手術(shù)切除聯(lián)合系統(tǒng)治療給CRLM患者帶來的生存獲益越來越顯著，肝轉(zhuǎn)移的外科切除已經(jīng)逐漸被大家所接受； (3)術(shù)前的系統(tǒng)治療，特別是轉(zhuǎn)化治療的進(jìn)展，使更多CRLM患者獲得了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，長(zhǎng)期生存顯著延長(zhǎng)。既往研究證實(shí)，肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者的5年累積生存率可達(dá)到45%～50%。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示，肝切除可以使21%的CRLM患者獲得治愈。但是，肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后60%～70%的患者會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)或新發(fā)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者長(zhǎng)期生存顯著縮短。 一、臨床危險(xiǎn)評(píng)分 Fong等在1999年報(bào)道了該中心連續(xù)收治的1 001例CRLM患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。多因素分析顯示，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、癌胚抗原>200 ng/ml、肝轉(zhuǎn)移病灶直徑>5 cm、原發(fā)病灶淋巴結(jié)陽性和肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)時(shí)間距離原發(fā)病灶發(fā)現(xiàn)時(shí)間<12個(gè)月這5個(gè)因素與CRLM患者切除后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。將每個(gè)危險(xiǎn)因素各賦1分，評(píng)估不同臨床危險(xiǎn)評(píng)分患者肝切除術(shù)后長(zhǎng)期生存，0分患者中位生存時(shí)間可以達(dá)到74個(gè)月，5分患者中位生存時(shí)間僅22個(gè)月。進(jìn)一步將臨床危險(xiǎn)評(píng)分0～2分的患者劃分為低危組，3～5分患者劃分為高危組。低危組患者的術(shù)后生存結(jié)果非常令人鼓舞，5年累積生存率達(dá)到47%，但高危組患者僅為24%。該研究作者提出，對(duì)于高危復(fù)發(fā)患者可能需要進(jìn)一步評(píng)估手術(shù)獲益，從而決定是否切除肝轉(zhuǎn)移病灶。Fong提出的臨床危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)是目前國(guó)際上最常用的評(píng)價(jià)CRLM術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)。 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科在2015年回顧了該中心既往行手術(shù)切除的CRLM患者生存情況。應(yīng)用Fong提出的臨床危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分為0、1、2、3、4、5分患者的中位生存時(shí)間分別為64、59、33、35、17、15個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為16、19、13、10、4、6個(gè)月。臨床危險(xiǎn)評(píng)分0～2分的低危復(fù)發(fā)組和3～5分的高危復(fù)發(fā)組中位生存時(shí)間分別為44、33個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為15、8個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究進(jìn)一步證實(shí)Fong提出的臨床危險(xiǎn)評(píng)分體系能夠預(yù)測(cè)CRLM切除后的復(fù)發(fā)與生存，對(duì)患者手術(shù)前治療策略的制定有指導(dǎo)意義。臨床危險(xiǎn)評(píng)分高危復(fù)發(fā)，尤其是5分的患者，切除后多數(shù)1年內(nèi)復(fù)發(fā)，對(duì)于這類患者首選術(shù)前系統(tǒng)治療可能更為合理。 目前為止，除了Fong提出的臨床危險(xiǎn)評(píng)分以外，針對(duì)CRLM切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)還有十余種，如Nordlinger評(píng)分、Iwatsuki評(píng)分、Basingstoke評(píng)分和Konopke評(píng)分等。筆者所在中心應(yīng)用上述5個(gè)評(píng)分體系對(duì)303例CRLM患者切除術(shù)后的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)和比較，研究結(jié)果顯示，F(xiàn)ong提出的臨床危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)長(zhǎng)期生存預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性最優(yōu)。 二、術(shù)前化療的反應(yīng)性 初始可切除的CRLM是否應(yīng)該行新輔助化療呢？一項(xiàng)多中心研究將可切除CRLM患者隨機(jī)分為圍手術(shù)期化療組與單純手術(shù)組，結(jié)果顯示，兩組患者的3年累積無復(fù)發(fā)生存率分別為42.4%和33.2%(P<0.05)。提示，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行新輔助化療。 術(shù)前化療出現(xiàn)進(jìn)展是否應(yīng)該作為肝轉(zhuǎn)移切除的禁忌證？有研究結(jié)果顯示，術(shù)前化療有效與進(jìn)展的患者5年累積生存率分別為37%、8%，5年累積無復(fù)發(fā)生存率分別為21%、3%。最后認(rèn)為，肝切除是否可以給CRLM患者帶來生存獲益，術(shù)前化療的反應(yīng)性發(fā)揮著重要作用。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科的一項(xiàng)研究，納入了130例新輔助化療有效和59例化療進(jìn)展的CRLM患者，兩組患者肝切除術(shù)后5年累積生存率分別為56.4%和20.2%(P<0.001)。近年來針對(duì)肝移植治療CRLM的研究結(jié)果也進(jìn)一步證明了這一結(jié)論。一項(xiàng)研究納入化療進(jìn)展后進(jìn)行肝移植的CRLM患者共21例，移植后2年內(nèi)100%的患者發(fā)生了復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。另一項(xiàng)研究納入術(shù)前化療后腫瘤縮小10%以上的CRLM患者15例，肝移植術(shù)后3年累積無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到35%。 2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布的指南在CRLM部分中，提出了肝轉(zhuǎn)移切除腫瘤學(xué)層面的三條禁忌，包括存在不可切除的肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目≥5個(gè)和術(shù)前化療后腫瘤進(jìn)展。這些結(jié)果提示，術(shù)前化療的反應(yīng)性可以從一個(gè)層面反映出肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為。臨床醫(yī)生在選擇外科切除時(shí)機(jī)或者局部治療方式的時(shí)候，應(yīng)該考慮腫瘤對(duì)于術(shù)前化療反應(yīng)性這一因素。 三、腫瘤的基因狀態(tài) 研究顯示，與CRLM治療方案選擇和預(yù)后判斷相關(guān)的基因主要包括RAS、BRAF、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等。還有一些其他相關(guān)基因也在深入研究中。 Van Cutsem等研究證實(shí)，僅有KRAS基因野生型的CRLM患者可以從西妥昔單抗治療中獲益，提示KRAS基因有預(yù)測(cè)西妥昔單抗治療效果的作用。分層研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，僅有全RAS(包括KRAS、NRAS)基因野生型的患者才能從西妥昔單抗治療中獲益。這些結(jié)果證明全RAS基因狀態(tài)對(duì)于肝轉(zhuǎn)移靶向藥物的治療效果有預(yù)測(cè)作用。 一項(xiàng)研究報(bào)道了全RAS基因狀態(tài)對(duì)于CRLM患者肝切除術(shù)后預(yù)后的影響，RAS基因野生型與突變型患者的3年累積生存率為81%比52.2%(P<0.05)，3年累積無瘤生存率為33.5%比13.5%(P<0.05)。筆者所在中心研究也顯示，全RAS基因野生組與突變組中位生存時(shí)間分別為74、30個(gè)月，5年累積生存率分別為53.1%、36.0%。射頻消融是治療直徑小于3 cm肝轉(zhuǎn)移病灶的一個(gè)重要手段。一項(xiàng)研究報(bào)道，RAS基因野生組射頻消融后的局部復(fù)發(fā)率為14%(8/56)，而突變組局部復(fù)發(fā)率高達(dá)39%(14/36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。上述研究結(jié)果提示，全RAS基因狀態(tài)是影響CRLM局部治療預(yù)后的一個(gè)重要因素。 BRAF基因狀態(tài)是又一個(gè)影響CRLM肝切除后生存的因素。BRAF V600E突變的CRLM患者腫瘤惡性程度較高，對(duì)系統(tǒng)性治療的反應(yīng)性較差，腫瘤進(jìn)展通常很快，因此，獲得切除的CRLM患者中BRAF突變比例很低。研究顯示，BRAF基因突變組的CRLM患者無論是總生存期還是無復(fù)發(fā)生存期均明顯差于BRAF基因野生組，提示BRAF基因突變是影響CRLM患者肝切除術(shù)后預(yù)后的因素。由于BRAF V600E突變的CRLM患者切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)和短生存，最近一些研究提出對(duì)于這部分患者應(yīng)該慎重選擇肝切除。 高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high，MSI-H)通常與腫瘤分化不良、黏液腺癌相關(guān)，且常出現(xiàn)在右半結(jié)腸。MSI-H在Ⅳ期結(jié)直腸癌中并不常見，據(jù)報(bào)道僅為4%。與微衛(wèi)星穩(wěn)定CRLM患者相比，MSI-H患者的預(yù)后明顯更差。但也有研究未明確發(fā)現(xiàn)MSI-H與預(yù)后相關(guān)。這種爭(zhēng)議可能與MSI-H突變率較低有關(guān)，且由于散發(fā)性錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型腫瘤中40%～60%同時(shí)伴有BRAF突變，而BRAF基因突變患者預(yù)后較差，這種入組患者的選擇偏倚和BRAF基因突變比例差異可能導(dǎo)致了研究中預(yù)后結(jié)果的差異。 四、原發(fā)腫瘤的位置 隨著CRLM研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸(包括直腸)癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，在臨床表現(xiàn)、對(duì)治療的反應(yīng)性和預(yù)后上存在明顯差異。進(jìn)一步分析這兩個(gè)部位的組織胚胎起源，右半結(jié)腸起源于中腸，而左半結(jié)腸起源于后腸，因此有學(xué)者將左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌視為不同的腫瘤。有分層研究結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅳ期結(jié)直腸癌的系統(tǒng)性治療，左半結(jié)腸及直腸癌的預(yù)后顯著優(yōu)于右半結(jié)腸癌。但是，對(duì)于接受了根治性切除的CRLM患者，原發(fā)病灶位于左半結(jié)腸與右半結(jié)腸之間是否也存在生存差異呢？ Price等報(bào)道，肝轉(zhuǎn)移根治切除后左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌患者的生存率沒有顯著差異。但Sasaki等研究結(jié)論卻相反，即使是肝轉(zhuǎn)移切除后，左半結(jié)腸癌患者的累積生存率仍然優(yōu)于右半結(jié)腸癌。那么原發(fā)腫瘤位置是否是已經(jīng)根治切除的肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素呢？ 查閱相關(guān)研究的結(jié)論也是不一致的?；谏鲜鲅芯康臓?zhēng)議性觀點(diǎn)，筆者單位進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，共納入12項(xiàng)研究，共包含6 387例CRLM患者，結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后無論是總體生存期還是無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，左半結(jié)腸癌均優(yōu)于右半結(jié)腸癌患者。后續(xù)其他中心也有類似的薈萃分析發(fā)表，結(jié)果都支持原發(fā)腫瘤位置是CRLM患者根治切除術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 除上述四個(gè)重要的評(píng)價(jià)CRLM生物學(xué)行為的因素以外，目前還有很多相關(guān)因素的研究正在進(jìn)行。例如，通過二代測(cè)序的方法檢查初始的腫瘤突變負(fù)荷。初步研究證實(shí)，腫瘤突變負(fù)荷水平與CRLM患者預(yù)后相關(guān)。當(dāng)然，這些結(jié)果仍需大樣本高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)。 目前，CRLM的外科切除已經(jīng)是國(guó)際公認(rèn)的最佳治療方式。肝轉(zhuǎn)移切除的標(biāo)準(zhǔn)從單發(fā)、異時(shí)轉(zhuǎn)移等諸多限制到現(xiàn)在的只要?dú)埜误w積達(dá)到30%即認(rèn)為可切除。近十年的研究，更多的是在探討肝轉(zhuǎn)移的腫瘤學(xué)可切除標(biāo)準(zhǔn)，明確哪些患者能夠真正從肝切除中獲益。上面討論的是目前已經(jīng)公認(rèn)的對(duì)CRLM肝切除術(shù)后預(yù)后起著重要作用的四個(gè)因素。肝臟外科醫(yī)生在做好肝轉(zhuǎn)移可切除的外科技術(shù)層面評(píng)估的同時(shí)，也應(yīng)該與時(shí)俱進(jìn)，進(jìn)一步掌握肝轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為的評(píng)估手段。在制定肝轉(zhuǎn)移外科決策時(shí)，應(yīng)該做到可切除的外科學(xué)評(píng)價(jià)與腫瘤學(xué)評(píng)價(jià)有機(jī)結(jié)合。手術(shù)前應(yīng)該清楚患者的臨床危險(xiǎn)評(píng)分、術(shù)前化療的反應(yīng)性、基因狀態(tài)和原發(fā)腫瘤的位置，根據(jù)這些因素個(gè)體化選擇局部治療方式，選擇肝切除范圍與切緣寬度，力爭(zhēng)通過外科治療使肝轉(zhuǎn)移患者的生存獲益達(dá)到最大化。 此外，CRLM的治療涉及肝膽外科、結(jié)直腸外科、腫瘤內(nèi)科等眾多學(xué)科。因此，肝轉(zhuǎn)移患者的治療需要通過多學(xué)科協(xié)作才能做到科學(xué)化和個(gè)體化。肝膽外科醫(yī)生應(yīng)充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)與作用，積極參與到CRLM多學(xué)科討論中。
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