結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)因素的分析

heroiheart 2016-01-06

展開全文

點擊“北大腫瘤肝膽外一” 訂閱

想了解肝膽胰腫瘤領(lǐng)域最新進展嗎？

想讓更多的人也能看到這些進展嗎？

您的關(guān)注和轉(zhuǎn)發(fā)是我們最大的動力！

周一，

周五上午

出診時間：

副主任醫(yī)師

孫誼

眾所周知，對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移目前應(yīng)用最為廣泛的復(fù)發(fā)及預(yù)后評價體系就是由斯隆凱瑟琳醫(yī)院Fong教授提出的MSKCC CRS評分系統(tǒng)。應(yīng)用該系統(tǒng)，我們可以對一個初診CRLM患者的預(yù)后進行一個大體的判斷，從而指導(dǎo)下一步治療。但由于該評分系統(tǒng)提出年代久遠，90年代末的化療藥物、靶向藥物均沒有像今天這樣得到廣泛應(yīng)用，對于新輔助化療、轉(zhuǎn)化治療等的認識更是沒有今天這樣深入。因此有很多學(xué)者認為，此評分系統(tǒng)在當今全身化療的時代可能已經(jīng)無法準確評價患者的預(yù)后。而隨著基因分型、病理學(xué)（病理緩解率）、腫瘤生物學(xué)行為等研究的逐漸增多，影響患者預(yù)后的因素已經(jīng)不簡單依靠于臨床病理學(xué)資料。因此，目前我們亟需一個新的評分系統(tǒng)來對患者進行預(yù)后評價。本研究對我中心10余年來患者的一般資料進行分析，分析了在當前CRLM圍手術(shù)期化療時代，影響患者復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，并探討了其對患者長期生存的影響。

背景

結(jié)

直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)患者通過以手術(shù)為主的綜合治療能夠獲得長期生存甚至治愈。然而，80％～85％的CRLM手術(shù)切除后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，疾病的復(fù)發(fā)是影響其預(yù)后的主要原因。本研究即探討影響CRLM術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床、病理等因素及不同復(fù)發(fā)時間、狀態(tài)對于CRLM患者預(yù)后的影響。

對象與方法

1.患

者資料：北京腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科自2000年1月至2013年4月共收治CRLM手術(shù)切除病例241例，其中原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移均R0切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移的病例152例。本研究即回顧性分析此152例患者的臨床、手術(shù)、病理及隨訪資料。
2．手術(shù)前評估：除入院常規(guī)檢查外，肝轉(zhuǎn)移病灶常規(guī)行增強MRI和超聲造影檢查，以診斷及評估肝轉(zhuǎn)移病灶的可切除性。胸部CT及盆腔CT／MRI(部分患者行PET／CT)除外肝外轉(zhuǎn)移。全組患者檢測外周血癌胚抗原(CEA)、CAl99等腫瘤標志物。
3．新輔助治療：根據(jù)患者術(shù)前評估結(jié)果，不可切除CRLM進行轉(zhuǎn)化治療；可切除CRLM根據(jù)患者臨床危險評分(CRS)，CRS評分較高者推薦患者進行新輔助化療?；熯x擇以奧沙利鉑或伊力替康為主的方案，聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療(西妥昔單抗／貝伐珠單抗)。對于新輔助治療(轉(zhuǎn)化治療)患者，每2個月復(fù)查影像學(xué)及腫瘤標志物，根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)進行療效評估。轉(zhuǎn)化治療后瘤體縮小，殘肝足夠即可考慮手術(shù)切除，新輔助化療患者得到明確療效即考慮手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化／新輔助治療均不以最大療效作為手術(shù)時機。
4．手術(shù)方式：充分游離肝臟，觀察并觸摸肝臟表面，術(shù)中超聲探查肝實質(zhì)，逐一核對術(shù)前評估所發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶位置、大小、與血管關(guān)系，并記錄新發(fā)現(xiàn)病灶，根據(jù)探查情況確定切除方案。肝轉(zhuǎn)移灶切除一般保證至少5 mm手術(shù)切緣。對于位置深在，直徑<3 cm，予以聯(lián)合射頻消融治療達到R0效果，以保留盡量多的正常肝實質(zhì)。對于化療后消失的病灶，應(yīng)盡量予切除，條件不允許(殘肝不足／定位困難)則需術(shù)后嚴密隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及時采取補救措施(切除／射頻消融)。
5．輔助治療：除不能耐受或證實無效的患者，術(shù)后均行輔助化療，方案選擇術(shù)前證實有效或以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案。
6．隨訪：全組患者通過電話及就診記錄隨訪，無失訪。術(shù)后每3個月進行影像學(xué)(增強腹部CT／MRI／超聲)及外周血腫瘤標志物檢查。

7．可切除肝轉(zhuǎn)移定義為肝轉(zhuǎn)移R0切除后，殘余肝體積(肝功能)能夠代償?shù)母无D(zhuǎn)移，合并肝外轉(zhuǎn)移須肝外轉(zhuǎn)移亦可R0切除。同時性肝轉(zhuǎn)移定義為原發(fā)灶診斷同時或之后6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移。早期復(fù)發(fā)定義為肝轉(zhuǎn)移切除后6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移。

結(jié)果

1.一

般資料與生存情況：全組152例CRLM患者男83例，女69例；年齡30～80歲，中位59歲。術(shù)后中位隨訪時間22.0個月(6.0—100.0個月)；復(fù)發(fā)后中位隨訪時間12.2個月(1.0～90.0個月)。全組病例均由手術(shù)切除后病理證實或經(jīng)增強影像學(xué)(CT／MRI／超聲造影)證實有疾病的復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移。全組中位OS 28.9個月(6.4～100個月)，中位DFS 7.6個月(1～46．5個月)。5年生存率22.1％，生存超5年者11例。

2．腫瘤特征及圍手術(shù)治療：原發(fā)及肝轉(zhuǎn)移病灶的特征參見表1，2。肝轉(zhuǎn)移數(shù)目1～12個，中位2個；最大肝轉(zhuǎn)移病灶直徑0．9～16．0 cm，中位3．5cm；合并或可疑肝外轉(zhuǎn)移12例，其中同期切除腹膜轉(zhuǎn)移4例，肺內(nèi)<l cm結(jié)節(jié)不能確認為轉(zhuǎn)移8例。42.1％的患者術(shù)前行新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療(64例，聯(lián)合靶向治療19例)，化療持續(xù)2～12周期，中位4周期；新輔助治療根據(jù)RECIST標準進行療效評估，完全緩解(CR)1例，部分緩解(PR)15例，穩(wěn)定(sD)14例，進展(PD)6例，28例資料不全無法評估。

3．手術(shù)情況：全組152例中行大范圍肝切除的37例(24．3％)，小范圍肝切除115例，分期肝切除(門靜脈栓塞或門靜脈結(jié)扎3例；原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移同期切除18例；手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融2例。手術(shù)耗時32～600 min，中位190 min；手術(shù)出血10～6 500 ml，中位200 ml；24例患者(15．8％)手術(shù)輸血。術(shù)后住院5—88 d，中位1 1．5 d；無圍手術(shù)期死亡；根據(jù)術(shù)后并發(fā)癥Clavien分級，1～2級并發(fā)癥26例，3級并發(fā)癥21例(13．8％)。152例肝轉(zhuǎn)移共切除381個病理證實為轉(zhuǎn)移病灶，148例R0切除，2例聯(lián)合射頻消融后達到R0，2例腫瘤延伸至切緣(R1切除)。106例(69．7％)患者術(shù)后行輔助治療。

4．復(fù)發(fā)時間和狀態(tài)：早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移(術(shù)后6個月內(nèi))共60例，早期復(fù)發(fā)組中位生存時間19．4個月，相比非早期復(fù)發(fā)組35．1個月(P=0．000)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

30例(19．7％)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后行再次手術(shù)切除。表1顯示出早期復(fù)發(fā)組較非早期復(fù)發(fā)組在所列臨床、手術(shù)、病理等因素方面的差異，結(jié)果顯示兩組在原發(fā)病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶的個數(shù)、術(shù)后行輔助治療以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后再切除4個方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)復(fù)發(fā)的不同狀態(tài)進行分組，不同組問對于生存影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義；有統(tǒng)計學(xué)意義的只有復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的患者(表2)。

5．影響復(fù)發(fā)的因素分析：將臨床、病理因素對復(fù)發(fā)的影響進行單因素分析，結(jié)果顯示原發(fā)灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移個數(shù)，肝轉(zhuǎn)移分布，原發(fā)灶確診后肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間，新輔助治療療效，肝切除手術(shù)肝門阻斷時間，術(shù)前CEA水平，術(shù)前CAl99水平等8項對于無病生存期(即疾病轉(zhuǎn)移／復(fù)發(fā))的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。進而，將上述8項代人Cox模型多因素回歸分析，原發(fā)灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移個數(shù)多是影響復(fù)發(fā)的獨立危險因素，術(shù)前新輔助治療有效(CR PR)(圖2)是影響復(fù)發(fā)的獨立保護性因素(表3)。

討論

CRLM

手術(shù)切除后復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移是影響生存的最直接原因。復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移時間的早晚也是影響預(yù)后的重要因素，本研究早期復(fù)發(fā)組中位生存時間19．4個月明顯短于非早期復(fù)發(fā)組35．1個月，類似的結(jié)果也在其他中心的研究中發(fā)現(xiàn)。表1結(jié)果中原發(fā)灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移個數(shù)兩組間差異明顯，此兩項是腫瘤固有的特征(提示腫瘤的生物學(xué)行為)，非人力所能改變，既往很多研究發(fā)現(xiàn)此兩項是影響預(yù)后(總生存)的危險因素。可見原發(fā)灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移個數(shù)較多的患者因容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移，從而生存期較短，預(yù)后較差。另外手術(shù)后行輔助化療和復(fù)發(fā)后的再切除在兩組間的差異同樣有統(tǒng)計學(xué)意義，此兩項均為人為干預(yù)的因素，即兩組之間的生存差異是由于非早期復(fù)發(fā)組術(shù)后輔助化療及復(fù)發(fā)后切除比例高所致。因此，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移切除后輔助化療，控制乃至消滅體內(nèi)微轉(zhuǎn)移及亞臨床病灶，有利于延長DFS，進而改善OS。

本組病例CRLM切除后復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移的不同狀態(tài)對生存的影響的單因素分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而來自于紐約Sloan—Kettering癌癥醫(yī)院回顧性分析了6年間637例CRLM手術(shù)切除病例，393例術(shù)后復(fù)發(fā)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移僅局限于肺的患者早期復(fù)發(fā)的比例較低，預(yù)后優(yōu)于復(fù)發(fā)局限于肝或累及單個器官者，復(fù)發(fā)累及多個臟器者預(yù)后最差，各組間生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究并未發(fā)現(xiàn)組間生存差異可能與如下因素有關(guān)：(1)部分病例后續(xù)隨訪及治療未在我中心進行，造成復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移未能及時發(fā)現(xiàn)，延誤再次根治性治療的時機，本組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的再切除率僅為19．7％低于Sloan-Kettering報道的30％。(2)Sloan-Kettering報道的復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移單獨累及肝或肺的比例各約30％，而本組病例僅累及肝為54．9％，僅累及肺為11．1％，造成肝內(nèi)復(fù)發(fā)比例較高的原因可能是Sloan-Kettering肝轉(zhuǎn)移切除后更多進行肝動脈灌注化療聯(lián)合全身化療，而本組病例以僅全身化療為主，但目前肝動脈灌注化療對于CRLM的作用尚無可靠地循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。(3)本研究病例數(shù)較少，統(tǒng)計學(xué)上未觀察到差別。兩個研究共同之處是復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移的再切除能夠延長OS。因此，手術(shù)后規(guī)律復(fù)查盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移，對于能夠再次切除的病灶進行再切除，是延長OS的重要手段；再次切除的手術(shù)安全性及療效在之前我中心的論著中已有闡述（劉偉，邢寶才，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移二次切除的預(yù)后分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2013, 93: 2183-2185）。而過早的復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移可能歸因于手術(shù)前的評估不全或者腫瘤的生物學(xué)行為不佳，前者應(yīng)該通過更詳細術(shù)前評估加以避免，如高質(zhì)量的MRI、多種增強影像學(xué)聯(lián)合評估等；而后者常表現(xiàn)為多器官受累，往往病情進展迅速，預(yù)后差。
本研究的另一個影響復(fù)發(fā)的獨立因素是新輔助治療的療效，雖然資料齊全可評估僅35例，依然得出陽性結(jié)果。新輔助治療有效(CR PR)組中位無病生存期8．7個月，長于SD PD組的4．3個月逾1倍。有效的新輔助治療(轉(zhuǎn)化治療)可以在術(shù)前消滅亞臨床的微轉(zhuǎn)移病灶，減少復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。Adam等回顧性分析131例多發(fā)CRLM，按新輔助治療療效(PR、SD、PD)分為3組，結(jié)果顯示無論在DFS還是OS方面，PR組、SD組均優(yōu)于PD組，提示新輔助治療療效有助于CRLM手術(shù)切除預(yù)后的判斷。因此，新輔助治療后疾病進展，即使手術(shù)切除，短期復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移的機會很高，預(yù)后差。此外，新輔助治療能夠篩選有效地治療方案，供術(shù)后輔助治療應(yīng)用，以減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后。

結(jié)論

原

發(fā)病灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移個數(shù)是CRLM手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，有效的新輔助治療(轉(zhuǎn)化治療)是獨立的保護性因素。CRLM手術(shù)切除后早期復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良；復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移累及器官的狀態(tài)對生存沒有顯著影響，但復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移后的再切除能夠顯著延長生存。

本文發(fā)表于中華醫(yī)學(xué)雜志2014,94：1232-1236

補充閱讀

了解更多內(nèi)容，敬請關(guān)注“北大腫瘤肝膽外一”

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科是肝膽胰腫瘤的專業(yè)規(guī)范化治療中心，在邢寶才教授的帶領(lǐng)下，不論是外科手術(shù)技巧還是綜合治療理念，近10年來一直走在國內(nèi)前列。我科室診療特色有：(1)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、原發(fā)性肝癌及其他肝臟良惡性病變；(2)胰腺癌、胰腺囊性腫瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；(3)膽囊癌、膽管癌、十二指腸及壺腹部腫瘤，并在在國內(nèi)較早的開展了分期肝切除手術(shù)（PVE/PVL）、高難度肝臟腫瘤(巨大肝癌、肝門部肝癌、尾狀葉肝癌)切除術(shù)、聯(lián)合血管切除吻合的胰十二指腸切除術(shù)、聯(lián)合腹腔動脈干切除的胰腺癌根治術(shù)（Appleby）、全胰腺切除手術(shù)、保留脾臟的胰體尾切除術(shù)、高難度肝門膽管癌根治手術(shù)，同時積極開展了腹腔鏡肝切除、術(shù)中射頻消融等新技術(shù)。目前本中心已完成各種類型的肝切除約2000例，各種類型的胰腺手術(shù)約1000例。在扎實的肝膽胰外科技術(shù)和先進的治療理念保證下，風(fēng)險高、難度大的手術(shù)不再成為禁區(qū)，極大提高了肝膽胰腫瘤的手術(shù)切除率，延長了患者的生存期。