KRAS突變與CRLM

切除預(yù)后的關(guān)系

        肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位。KRAS突變?cè)贑RLM中的發(fā)生率大約為15-44%，盡管KRAS基因在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，而且直接決定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者是否適合抗EGFR治療，但KRAS突變與肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展以及生存的關(guān)系研究不明確。假設(shè)KRAS的狀態(tài)與患者的臨床腫瘤狀態(tài)相關(guān)，為了證實(shí)這種相關(guān)性，本研究對(duì)188例患者進(jìn)行基因檢測(cè)，并檢測(cè)其與腫瘤位置、治療以及結(jié)局之間的關(guān)系。尤其分析了KRAS突變狀態(tài)與肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、肝外轉(zhuǎn)移以及長(zhǎng)期生存之間的關(guān)系。

        研究選擇了1991年8月到1997年12月在Memorial Sloan-Kettering Cancer Center接受手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。KRAS基因突變的檢測(cè)采用了PCR技術(shù)。最后共有188名肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了KRAS突變檢測(cè)，突變率為27%。

         研究發(fā)現(xiàn)，存在多發(fā)肝轉(zhuǎn)移(34 vs. 18%, P = 0.02)以及1年以內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移(36 vs. 14%, P = 0.005)的患者，KRAS突變率更高。生存方面，對(duì)于接受過(guò)腸癌手術(shù)的CRLM患者，KRAS突變的患者疾病相關(guān)生存時(shí)間（DSS）更短 (中位2.6 vs. 4.8年, P = 0.0003)。

       而對(duì)于那些接受了肝切除以及原發(fā)灶切除的患者，KRAS突變的患者DSS亦更短 (中位2.7 vs. 6.0年, P = 0.004)。

       KRAS基因已經(jīng)被證實(shí)在抑制凋亡以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。在本研究中，KRAS突變結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，長(zhǎng)期生存較短。此外，研究發(fā)現(xiàn)，存在KRAS突變的患者，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間較短，并且存在KRAS突變的CRLM患者肝轉(zhuǎn)移的數(shù)目往往更多?；谏鲜鼋Y(jié)果，我們可以推測(cè)，對(duì)于KRAS突變的結(jié)直腸癌患者，沒有接受過(guò)系統(tǒng)的全身化療，更容易術(shù)后短期內(nèi)（1年）出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，并且接受肝切除后的長(zhǎng)期生存變短。因此，KRAS基因在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，未來(lái)針對(duì)于KRAS通路的抑制劑的研發(fā)也是很有必要的。

       肝切除是唯一能給CRLM患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的治療方法，5年生存率能達(dá)到50%。但隨著肝切除指征的擴(kuò)大，如何預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后患者的長(zhǎng)期生存，并且根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)手術(shù)是否實(shí)施就顯得尤其重要。既往已經(jīng)有許多臨床病理學(xué)因素，如FONG的CRS系統(tǒng)，可以用于判斷患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而分子標(biāo)記物的發(fā)展有助于幫助我們重新定義對(duì)于患者預(yù)后的評(píng)價(jià)。近來(lái)，KRAS及BRAF突變，已經(jīng)明確被證實(shí)與患者的治療效果以及預(yù)后相關(guān)。KRAS基因在大腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要的作用。相對(duì)于APC和p53突變，有研究顯示，KRAS突變能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者以及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后；此外，KRAS突變CRLM患者對(duì)于抗EGFR藥物存在耐藥。BRAF基因的V600E突變，同樣被證實(shí)與患者預(yù)后較差相關(guān)，并且對(duì)抗EGFR藥物存在耐藥。既往許多研究中納入的患者包括不同分期的結(jié)直腸癌患者，本研究就是要明確，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，mKRAS及mBRAF的發(fā)生率以及對(duì)這部分患者接受手術(shù)治療后預(yù)后的影響。

        研究納入2003年1月到2008年12月前在Johns Hopkins Hospital接受手術(shù)切除的CRLM患者。KRAS以及BRAF (V600E)基因突變的檢測(cè)采用了PCR技術(shù)。共202例患者接受了手術(shù)治療，其中152例單純接受了肝切除，其余50例接受了肝切除聯(lián)合消融治療。81%的患者接受了術(shù)前治療，沒有患者在治療過(guò)程中接受過(guò)抗EGFR治療。在202例患者中，KRAS突變58例（29%），在右半結(jié)腸中更常見（P＝0.011）；BRAF V600E突變4例（2％）。

       長(zhǎng)期生存，KRAS突變患者中位生存45.2月，顯著低于野生型患者（71.9月）；KRAS突變患者中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為11.8個(gè)月，顯著低于野生型患者（20.8月）。

       多因素分析顯示KRAS突變是影響患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)后因素。BRAF突變患者的中位生存只有25.4個(gè)月，亦顯著低于BRAF野生型患者。

       肝切除是目前明確的最為有效的提高患者長(zhǎng)期生存的治療手段。然而，大部分患者會(huì)在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。盡管目前有很多預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的臨床病理學(xué)因素，但目前我們還是無(wú)法很好的對(duì)CRLM切除后的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。目前對(duì)于CRLM最常見的分子標(biāo)記物就是KRAS和BRAF。本研究發(fā)現(xiàn)KRAS和BRAF突變?cè)诮邮苁中g(shù)切除的CRLM患者中的發(fā)生率分別大約為29%和2％，并且證實(shí)了KRAS突變是患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素。既往報(bào)道在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，KRAS突變比例大約為35-45%，但在本研究中接受肝切除的患者中比率大約為29%。同樣，大部分報(bào)道轉(zhuǎn)移性腸癌中BRAF突變比率大約為8%-10%，而在本研究中，BRAF突變比率大約為2%。造成這種現(xiàn)象是什么原因呢？實(shí)際上在不知道患者的基因狀態(tài)時(shí)，臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的治療狀態(tài)進(jìn)行篩選，很多研究表明，BRAF突變的患者由于本身生物學(xué)行為差，即便是可切除，也容易出現(xiàn)快速進(jìn)展或者對(duì)化療不敏感，因?yàn)檫@部分患者很難接受到根治性的治療。此外，有研究報(bào)道，KRAS突變型患者更容易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，BRAF突變患者更容易出現(xiàn)腹膜或者腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而KRAS和BRAF野生型的患者，由于大部分都是局限于肝臟的寡轉(zhuǎn)移，更容易接受根治性治療。這種術(shù)前的篩選是造成這種比例差異的重要原因。

        既往KRAS基因主要被用于檢測(cè)患者是否適合接受抗EGFR治療，KRAS突變與預(yù)后的關(guān)系研究較少。本研究證實(shí)了，KRAS突變是OS及RFS的獨(dú)立預(yù)后因素，KRAS突變CRLM患者，手術(shù)后的OS及RFS顯著變差。

品讀之后，

愿享同感。