近日，一個國際研究團隊通過一系列小鼠實驗和體外實驗取得了令人欣喜的發(fā)現(xiàn)，闡明瘦素在認知功能中的作用，即輕度運動和瘦素介導的天然抗氧化劑對海馬神經(jīng)發(fā)生和記憶功能具有同等的有益作用。這些發(fā)現(xiàn)可能會給阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病以及與年齡有關的認知衰退患者帶來幫助。瘦素是一種在海馬體和脂肪組織中產(chǎn)生的激素，海馬體是處理記憶和空間學習的大腦區(qū)域。該研究近日已發(fā)表在《美國國家科學院院刊（PNAS）》上。

運動與改善認知功能之間的關系近年來已經(jīng)得到了很好的證實。同樣，某些膳食補充劑，例如二十二碳六烯酸(DHA)，也顯示出在改善認知和減緩或阻止認知衰退方面的潛力。然而，運動和補充抗氧化劑對海馬可塑性和認知功能的影響到目前為止還未得到充分研究。過去的研究表明，瘦素(LEP)尤其是對阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病是一個很有前途的治療靶點。

研究第一作者、日本筑波大學健康與體育科學學院Jang Soo Yook及其研究團隊試圖理解這樣一個特殊的問題，即輕度運動(ME)結(jié)合抗氧化補充劑蝦青素(AX)是否能為認知功能和神經(jīng)可塑性帶來益處，以及這兩種干預措施（AX和ME共同使用）是否可以產(chǎn)生累加效應以外的協(xié)同效應。研究人員猜測，ME能夠增強海馬中的神經(jīng)發(fā)生，而飲食中的AX在神經(jīng)營養(yǎng)因子（如瘦素h-LEP）的調(diào)節(jié)下可能進一步改善記憶。為了驗證這一猜測，他們使用小鼠和人類大腦細胞系進行了一系列實驗。

第一項實驗測試了四組野生型小鼠在用于評估記憶和空間學習標準測試中的表現(xiàn)。小鼠分為以下四組：久坐+安慰劑(SE+PL)、輕度運動+安慰劑(ME+PL)、久坐+蝦青素(SE+AX)和輕度運動+蝦青素(ME+AX)。

結(jié)果顯示，SE+PL組表現(xiàn)最糟，而ME+PL和SE+AX組表現(xiàn)較好，表現(xiàn)最好的是ME+AX組的小鼠。這一發(fā)現(xiàn)進一步支持了兩種干預措施對記憶和空間學習的增強作用。Ki67陽性細胞和BrdU/NeuN細胞的細胞計數(shù)進一步加強了測試數(shù)據(jù)，這兩個指標都是衡量成人海馬神經(jīng)發(fā)生(AHN)的指標，表明AX和ME聯(lián)合使用時能帶來“顯著的附加效應”。

圖片來源：PNAS

為了更好地理解LEP在小鼠大腦變化中所起的作用，研究團隊進行了DNA微陣列和基因表達分析，研究了與各組小鼠相關的上調(diào)和下調(diào)基因，特別是那些在不同治療組之間重疊的基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，特別是抗氧化劑ABHD3基因和LEP基因，證實了AX和ME對空間記憶和AHN的協(xié)同作用。

重要的是，研究團隊在進一步分析后發(fā)現(xiàn)循環(huán)血漿LEP水平在治療組中保持不變。這一發(fā)現(xiàn)表明，海馬體中的LEP是ME+AX聯(lián)合療法改善認知功能的特定靶點分子。在蛋白質(zhì)水平上，h-LEP和LEPRa（一種LEP受體）也與空間記憶改善相關，而且AKT/STAT3信號途徑也參與了這些改善。

在體外實驗中，研究團隊使用人神經(jīng)母細胞瘤細胞系（已知內(nèi)源性合成LEP的細胞），來觀察將這些細胞直接暴露在不同劑量AX下的作用。他們注意到與LEP表達相關的直接劑量依賴反應，以及ABHD3和LEP基因的上調(diào)。

最后，為了確定是否需要LEP才能實現(xiàn)AX+ME為小鼠帶來的協(xié)同效應，研究團隊重復了他們早些時候?qū)b/ob基因敲除小鼠的實驗，使用的是缺乏LEP的肥胖和糖尿病小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)LEP缺乏確實起到了作用，因為這些小鼠相對于野生型小鼠表現(xiàn)不佳，因此表明LEP是之前實驗中觀察到AX+ME協(xié)同作用的關鍵所在。

為了進一步證實LEP在大腦中的介導作用，研究團隊在4周內(nèi)給ob/ob小鼠注射了LEP。他們發(fā)現(xiàn)AX+ME帶來的協(xié)同作用在這些小鼠中得到了恢復。研究人員還觀察到，在ME+PL和ME+AX組中，蛋白質(zhì)pIGF1R和pP13K水平升高，而這與它們是野生小鼠還是ob/ob小鼠無關。