近日，Curr Opin Psychiatry 雜志上發(fā)表了一篇綜述性文章，系統(tǒng)探討了癡呆前驅(qū)期神經(jīng)精神癥狀研究進(jìn)展，旨在提高臨床對(duì)于認(rèn)知功能惡化的早期識(shí)別與診斷。具體內(nèi)容如下：

盡管，進(jìn)展性認(rèn)知功能惡化及日常生活能力減退，是已經(jīng)明確的癡呆典型臨床特征，而神經(jīng)精神癥狀也被認(rèn)為是一項(xiàng)與神經(jīng)退行性病變過(guò)程相關(guān)的內(nèi)在條件。但目前鮮少有人關(guān)注癡呆臨床前階段的神經(jīng)精神癥狀。

一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的多中心研究顯示：在非癡呆認(rèn)知功能障礙（CINDs）患者中，精神問(wèn)題的患病率為 31%；而認(rèn)知功能正常個(gè)體的患病率為 15.1%。未癡呆老年患者中存在的精神病理癥狀被歸類(lèi)為輕度行為障礙（MBI）。激動(dòng)、焦慮、冷漠、抑郁、睡眠障礙、社會(huì)技能的喪失、飲食改變、沖動(dòng)、易怒等等，被認(rèn)為是 MBI 患者行為持續(xù)變化的證據(jù)。

癡呆除神經(jīng)生物學(xué)預(yù)測(cè)因素外，神經(jīng)精神狀況也可能是決定疾病進(jìn)展的因素。它對(duì)弄清阿爾茨海默病性癡呆或其它類(lèi)型癡呆的前驅(qū)階段癥狀，至關(guān)重要。由于盡早的干預(yù)手段可能會(huì)越發(fā)有效，因此這些認(rèn)知有助于癡呆的早期診斷，從而獲得更好的治療效果（藥物 / 非藥物治療）。

癡呆前驅(qū)期的輕度行為障礙

現(xiàn)行 MBI 綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括晚年（60 歲后）出現(xiàn)的持續(xù)行為改變。即使在缺少認(rèn)知能力減退的條件下，行為改變的癥狀仍需持續(xù)超過(guò) 6 個(gè)月。這些標(biāo)準(zhǔn)明顯不包含對(duì)癡呆的診斷。然而，它們卻增加了癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，即使在缺少顯著認(rèn)知障礙的情況下。

縱向研究可以用于確認(rèn) MBI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為準(zhǔn)確診斷非癡呆個(gè)體中的神經(jīng)精神癥狀，臨床醫(yī)生需弄清神經(jīng)病理癥狀的發(fā)展過(guò)程，何種情況下會(huì)出現(xiàn)癥狀以及它們對(duì)患者的認(rèn)知或日常生活能力的影響。

神經(jīng)精神癥狀：提高癡呆前驅(qū)期診斷的準(zhǔn)確性

縱向調(diào)查提供了認(rèn)知功能減退的非癡呆個(gè)體發(fā)展為癡呆風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)證據(jù)，如阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙（MCI）的患者。認(rèn)知過(guò)程的廣泛評(píng)估（執(zhí)行能力及情景記憶能力），對(duì)于臨床退化癥狀發(fā)病前的非癡呆個(gè)體至關(guān)重要。這種手段有助于癡呆高危個(gè)體的識(shí)別以及合適干預(yù)方案的提出。另外，提高癡呆前驅(qū)期診斷準(zhǔn)確性有利于及早發(fā)現(xiàn)有潛在治療價(jià)值的患者。

除輕度認(rèn)知功能的改變外，MCI 患者工具性日常生活活動(dòng)能力可能下降。這種現(xiàn)象反應(yīng) MCI 過(guò)渡為阿爾茨海默病的臨床連續(xù)病理進(jìn)程，如遺忘或執(zhí)行能力障礙，生物標(biāo)志物的改變（tau 蛋白、β淀粉樣蛋白紊亂）?；谏鲜稣J(rèn)知，功能減退代表區(qū)分癡呆前驅(qū)期與 MCI 的核心點(diǎn)；如今，一項(xiàng)挑戰(zhàn)性難題是對(duì)工具性活動(dòng)能力減退之前患者的識(shí)別。

在過(guò)去 10 年間，生物標(biāo)志物提供了日益增多的證據(jù)，以支持對(duì) AD 病理生理進(jìn)程的認(rèn)知。盡管如此，行為學(xué)指標(biāo)可能是有助于疾病早期診斷的潛在臨床標(biāo)志物。不同的 MCI 類(lèi)型如遺忘、非遺忘以及隨后癡呆類(lèi)型如 AD 性癡呆、額 - 顳葉癡呆、路易體癡呆等，至少部分依賴(lài)于抑郁、冷漠、焦躁及睡眠障礙等神經(jīng)精神癥狀。

一項(xiàng)縱向研究成果發(fā)現(xiàn) -- 更年長(zhǎng)的患者聯(lián)合 AD 生物標(biāo)志物，有助于輕度認(rèn)知障礙以及早期神經(jīng)精神癥狀準(zhǔn)確診斷，且效果優(yōu)于單獨(dú)指標(biāo)的使用。

目前有許多檢測(cè)癡呆患者神經(jīng)精神癥狀的方案。一般說(shuō)來(lái)，應(yīng)依據(jù)照看者或患者家屬提供的患者信息進(jìn)行評(píng)分。一項(xiàng)名為神經(jīng)精神問(wèn)卷臨床醫(yī)師等級(jí)評(píng)定量表（NPI-C）的新方法，有全面與靈活的優(yōu)點(diǎn)，并且對(duì)癡呆患者神經(jīng)精神癥狀可以進(jìn)行一致性評(píng)估，即使在早期階段。

該量表同時(shí)包括：知情者對(duì)患者癥狀所做的描述，臨床上對(duì)患者的直接觀察，對(duì)患者病歷信息的收集以及臨床醫(yī)生整合數(shù)據(jù)而對(duì)患者每個(gè)癥狀進(jìn)行的解釋。臨床醫(yī)生的判斷較少受情緒及認(rèn)知的干擾，相比之下，照看著及知情者可能由于承受的情緒負(fù)擔(dān)，而高估或低估患者的癥狀。該量表因同時(shí)進(jìn)行全面觀察以及臨床醫(yī)生診斷，而代表一種有利于發(fā)現(xiàn)癡呆前驅(qū)期神經(jīng)精神癥狀的方法。

眾所周知，阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物包括腦脊液（CSF）中 Aβ42 的降低、總 tau 及磷酸化 tau 蛋白水平的升高，神經(jīng)成像顯示淀粉樣蛋白攝取增加，結(jié)構(gòu)性或功能性腦成像顯示顳頂葉異常。最近提出的淀粉樣蛋白紊亂以及神經(jīng)元損傷的聯(lián)合，可以增加 AD 前驅(qū)期的準(zhǔn)確診斷。

在過(guò)去的 10 年間，普遍認(rèn)為結(jié)構(gòu)異?；?CSF 紊亂（Aβ42 的降低以及總 tau 及磷酸化 tau 蛋白水平的升高）的 MCI 患者，發(fā)展為 AD 性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。一些課題組提出綜合性方法 --- 將神經(jīng)化學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物、認(rèn)知功能減退以及神經(jīng)精神癥狀聯(lián)合，共同用于 AD 前驅(qū)期的診斷。

然而，目前關(guān)于神經(jīng)精神癥狀對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)影響的研究很少。這些臨床癥狀，尤其與特異神經(jīng)生物學(xué)因素相關(guān)的部分，能否用于癡呆前驅(qū)期的診斷，仍需通過(guò)探索查明。伴有神經(jīng)精神癥狀患者的異常神經(jīng)化學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)，強(qiáng)化了它們能夠代表癡呆前驅(qū)期（尤其是 AD 性癡呆）的假設(shè)。

在 AD 性癡呆發(fā)作之前，神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)因素便已經(jīng)和患者的抑郁癥狀相關(guān)。因此，在晚發(fā)型重度抑郁患者中?？蓹z測(cè)到腦結(jié)構(gòu)的異常，尤其在眶額皮層、顳葉皮層相鄰的頂葉區(qū)以及顳區(qū)，如海馬、杏仁核、海馬旁區(qū)域。晚發(fā)性抑郁癥患者與沒(méi)有抑郁癥狀的患者相比，主要有右側(cè)顳葉皮層及頂葉皮質(zhì)區(qū)（感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)）的灰質(zhì)損傷。

然而，近期一項(xiàng)研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抑郁嚴(yán)重程度與 AD 患者腦脊液生物標(biāo)志物間具有聯(lián)系，無(wú)論在 AD 患者或非癡呆個(gè)體中。相反的，另一項(xiàng)對(duì)具有 AD 神經(jīng)病理性特征的患者進(jìn)行尸檢的研究，發(fā)現(xiàn)有重度抑郁病史的患者與沒(méi)有該病史的患者相比，前者在海馬區(qū)域有顯著淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)。

這種矛盾提示，在非癡呆老年個(gè)體中，一系列包括神經(jīng)生物學(xué)組分在內(nèi)的復(fù)雜干擾因素，可能均與抑郁相關(guān)。除此之外，近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者中β- 淀粉樣多肽的顯著下降以及 Aβ40/Aβ42 比率的升高，預(yù)示發(fā)展為 AD 風(fēng)險(xiǎn)的增加。綜合考慮這幾方面內(nèi)容，重度抑郁及腦萎縮（海馬區(qū)）之間的潛在相關(guān)的神經(jīng)病理機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究。

另一項(xiàng)有趣發(fā)現(xiàn)為晚年重度抑郁和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的降低（BDNF）以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制的破壞，尤其是神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）降低之間的關(guān)系。抑郁患者，更容易發(fā)生海馬區(qū)域萎縮及情景記憶能力的下降，提示抑郁和 AD 神經(jīng)病理進(jìn)程之間密切相關(guān)。相反的是，一項(xiàng)針對(duì)罹患抑郁而不伴癡呆患者的尸檢調(diào)查，顯示副皮質(zhì)及海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，但不是 AD 。

至今為止，抑郁對(duì) AD 病理過(guò)程影響大小的爭(zhēng)議持續(xù)不斷，如果晚發(fā)型重度抑郁反應(yīng)神經(jīng)退行性病變前驅(qū)期（包括 AD），那么它將是一條重要研究途徑而有待于深入探討。

輕度認(rèn)知障礙及癡呆風(fēng)險(xiǎn)中的神經(jīng)精神癥狀

認(rèn)知障礙或神經(jīng)精神癥狀本身能否作為癡呆進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，仍然未知。然而，聯(lián)合臨床癥狀的改變，包括神經(jīng)精神癥狀、神經(jīng)成像及神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志物，能夠更有力的預(yù)測(cè)患者向阿爾茲海默病的轉(zhuǎn)化。晚發(fā)型抑郁可能構(gòu)成 AD 前驅(qū)期癥狀或增加 MCI 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。血管風(fēng)險(xiǎn)也可導(dǎo)致認(rèn)知功能的惡化。

近期發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì) MCI 患者的研究，收集了基線期以及隨后兩年隨訪期的神經(jīng)心理、神經(jīng)精神以及神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估結(jié)果，發(fā)現(xiàn)抑郁和額葉、頂葉、顳葉腦白質(zhì)區(qū)的萎縮相關(guān)，而這些區(qū)域常影響阿爾茨海默病。研究者發(fā)現(xiàn)抑郁患者認(rèn)知缺陷的增加與 AD 病情進(jìn)展相關(guān)，并且 MCI 患者的抑郁癥狀與 AD 前驅(qū)期潛在的神經(jīng)病理特征有關(guān)。

是否使用藥物治療或非藥物治療方案靶向針對(duì) MBI，可以延緩癡呆轉(zhuǎn)換進(jìn)程，仍然需要經(jīng)過(guò)縱向研究調(diào)查。臨床醫(yī)生應(yīng)該依據(jù)癥狀頻率、嚴(yán)重度以及對(duì)功能的影響，而開(kāi)展特異性治療。合理的量表能夠使研究者及臨床醫(yī)生跟進(jìn)藥物、非藥物干預(yù)手段對(duì)神經(jīng)精神癥狀的治療效果。通過(guò)神經(jīng)介入治療神經(jīng)精神癥狀，可以降低 MCI 進(jìn)展及隨后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

選擇性五羥色胺 / 去甲腎上腺素再攝取抑制類(lèi)藥物，可改善重度抑郁患者的工作記憶、注意力及執(zhí)行能力。抗抑郁藥所誘發(fā)的潛在神經(jīng)生物學(xué)改變，可能和 BDNF 的調(diào)節(jié)相關(guān)。

一些研究顯示，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)晚發(fā)型重度抑郁的病理生理機(jī)制中至關(guān)重要。而且，抗抑郁藥可能會(huì)保護(hù)神經(jīng)元活性并有助于海馬區(qū)神經(jīng)再生—抑郁的認(rèn)知障礙患者會(huì)有相關(guān)損傷。相反的，即使經(jīng)過(guò)抗抑郁藥緩解抑郁癥狀后，空間視覺(jué)能力，信息處理速度及延遲記憶等發(fā)面的障礙依然存在。

如今研究者嘗試對(duì)抗抑郁藥及抗膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合治療抑郁 CIND 患者的療效進(jìn)行研究。在一項(xiàng)試驗(yàn)研究中，抑郁及 CIND 的老年患者經(jīng)過(guò) 8 個(gè)月抗抑郁藥聯(lián)合多奈哌齊的治療，與抗抑郁藥聯(lián)合安慰劑治療的患者相比，前者有短期言語(yǔ)記憶的改善。研究者認(rèn)為，這種藥物聯(lián)合方案可能會(huì)降低神經(jīng)精神癥狀向癡呆的轉(zhuǎn)化率。

非藥物干預(yù)作為治療手段，在大隊(duì)列的老年重度抑郁患者中，能有效降低抑郁癥狀并提高執(zhí)行能力，這為對(duì)抗抑郁藥有抵抗反應(yīng)的老年患者提供一種額外治療方案。

綜合性治療 --- 聯(lián)用抗抑郁藥、膽堿酯酶抑制劑、心理干預(yù)、合理飲食以及健康生活方式（如有氧運(yùn)動(dòng)），來(lái)改善認(rèn)知減退及抑郁癥狀，可能會(huì)帶來(lái)有益效果。

“認(rèn)知儲(chǔ)備”的概念以及它與神經(jīng)精神癥狀的關(guān)系也很微妙?！罢J(rèn)知儲(chǔ)備”理論認(rèn)為個(gè)體可以通過(guò)更有效腦力訓(xùn)練來(lái)應(yīng)對(duì)或補(bǔ)償大腦紊亂。這種儲(chǔ)備包括教育背景、個(gè)人鍛煉、社交、心理活動(dòng)等方式的逐漸積累。“認(rèn)知儲(chǔ)備”究竟能夠防止惡化還是加重前驅(qū)期神經(jīng)精神癥狀，仍需要經(jīng)過(guò)詳細(xì)研究。

評(píng)論

神經(jīng)精神癥狀和認(rèn)知能力退化風(fēng)險(xiǎn)的增高密切相關(guān)，現(xiàn)存重要的問(wèn)題是缺乏對(duì) MCI 患者行為改變的關(guān)注。許多患者都不承認(rèn)自己有認(rèn)知或行為改變。而且，患者家屬也常忽略這種變化。另外，臨床醫(yī)生并未告知 MCI 患者輕度行為癥狀便能夠增加癡呆進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

在臨床癥狀?lèi)夯?，弄清楚這些改變，可以進(jìn)一步提高藥物 / 非藥物干預(yù)手段療效，從而延遲癡呆進(jìn)展。因此，假設(shè)患者自我抱怨有輕度記憶下降或行為微妙改變，再聯(lián)合 AD 生物學(xué)標(biāo)志物，可能有助于早期對(duì)癡呆進(jìn)展的診斷。

在對(duì) AD 或其它類(lèi)型癡呆的早期診斷中，需要有價(jià)值的敏感性檢測(cè)從而快速辨認(rèn)神經(jīng)精神癥狀、輕微認(rèn)知或功能的減退。而靈敏的臨床評(píng)估、其他神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物（CSF 中異常的 Aβ 多肽或 tau 蛋白）、AD 相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)等多方面結(jié)果的聯(lián)用，是極為有效方法。

進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，應(yīng)用于 AD 癥狀前驅(qū)期的臨床及神經(jīng)生物學(xué)敏感性檢測(cè)手段，有助于控制對(duì)干預(yù)治療的反應(yīng)，即使在早期階段。但治療這些癥狀能否阻止或延緩正常認(rèn)知向 MCI 以及癡呆的轉(zhuǎn)化，仍是一項(xiàng)需要攻克的難題。

結(jié)論

神經(jīng)精神癥狀能增加患者認(rèn)知障礙及隨后轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。AD 或其它神經(jīng)退行性疾病相關(guān)生物標(biāo)志物、輕度認(rèn)知或功能障礙以及早期神經(jīng)精神癥狀聯(lián)用的縱向研究顯示，與單用一種指標(biāo)相比，聯(lián)合方案代表一個(gè)更準(zhǔn)確的診斷策略。即使在癡呆前驅(qū)期，對(duì)這些癥狀的早期識(shí)別及診斷，可能有助于避免或延緩臨床退行性病變過(guò)程。