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癡呆是一種以認(rèn)知功能障礙和日?；顒幽芰p退為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。神經(jīng)精神癥狀（neuropsychiatric syndrome，NPS）貫穿于癡呆的始終，是各種癡呆類型的主要表現(xiàn)之一，在不同類別的癡呆以及同一種癡呆的時期，其具體表現(xiàn)可能也不同。目前NPS分為輕度行為損害（mild behavioral impairment，MBI）和癡呆精神行為損害（BPSD）。NPS臨床表現(xiàn)主要包括情緒/情感癥狀（焦慮、抑郁、淡漠等）、精神癥狀（激越、易激惹、幻覺、妄想等）和行為改變（睡眠障礙、脫抑制、性格改變、攻擊行為等）。研究表明伴有NPS的患者比不伴有NPS的癡呆發(fā)生率高，如果癡呆患者伴有NPS，將加重患者的社會生活功能障礙，給患者本人、家屬和照料者造成較大的心理痛苦，影響其生活質(zhì)量，增加醫(yī)療和照護(hù)負(fù)擔(dān)，同時，治療效果更差。 近年越來越多的研究表明認(rèn)知功能正常的人群中存在NPS癥狀，并且會增加健康人群發(fā)生癡呆的風(fēng)險，這一人群已被定義為MBI患者。MBI現(xiàn)已被認(rèn)為是癡呆的前驅(qū)期癥狀之一，主要表現(xiàn)為行為和情感癥狀，如動機(jī)缺乏、情緒不穩(wěn)定、沖動控制障礙、社交不適切、異常的信念和觀念等，它與輕度認(rèn)知功能損害（MCI）等同，均可以獨立存在，也可相互影響，MBI可以增加個體發(fā)生癡呆的風(fēng)險，或者與MCI共同促進(jìn)癡呆的快速發(fā)生。目前MBI的定義、診斷和篩查量表已有一定的研究和共識，但仍存在許多爭議。為此，我們通過系統(tǒng)性回顧MBI的相關(guān)研究進(jìn)展，明確目前有關(guān)MBI定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和篩查方法等方面的證據(jù)，總結(jié)該領(lǐng)域內(nèi)MBI與癡呆相關(guān)性研究的共識和爭議，以便引起廣大臨床醫(yī)生對MBI診斷標(biāo)準(zhǔn)的適用性和管理必要性的重視。 一、MBI的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)阿根廷學(xué)者Taragano等于2009年正式提出了MBI的概念，隨后Stella等于2014年進(jìn)一步推薦了MBI的操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)。其定義標(biāo)準(zhǔn)概括：（1）患者出現(xiàn)明顯的行為異常改變；（2）該行為異常改變發(fā)生在患者60歲以后，且持續(xù)存在（＞6個月）；（3）患者或其看護(hù)者無認(rèn)知功能損害的主訴；（4）患者的職業(yè)功能和社會功能正常；（5）患者的日常生活能力正常；（6）患者不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)定義下的MBI與癡呆、MCI以及根據(jù)美國精神病學(xué)會出版的精神神經(jīng)病診斷統(tǒng)計分冊第4版標(biāo)準(zhǔn)診斷的任何精神行為疾病均無任何重合的可能性。 2016年國際阿爾茨海默病研究和治療協(xié)會-NPS專家研究組（ISTAART-PIA）提出了MBI操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。ISTAART診斷標(biāo)準(zhǔn)更加細(xì)化了MBI的具體表現(xiàn)形式，并且強(qiáng)調(diào)其對患者的日常生活能力造成了一定程度的影響，同時它可以與MCI同時存在，但是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異度和敏感度尚需進(jìn)一步臨床驗證。 二、MBI的流行病學(xué)及其與癡呆/認(rèn)知功能障礙的關(guān)系有關(guān)MBI的流行病學(xué)研究有限，總體發(fā)生率15％-54％。基于人群的多中心調(diào)查顯示，在認(rèn)知受影響的非癡呆個體中MBI占31％，在認(rèn)知正常的個體中，出現(xiàn)MBI癥狀的大約有15.1％。一項基于1417例老年人群的橫斷面研究顯示，在MCI患者中MBI癥狀人群比例為53.4％，而在認(rèn)知功能正常（高危者）和認(rèn)知功能正常（非高危者）中這一比例依然有47.1％和30.8％。2009年Taragano等納入119例MBI患者進(jìn)行為期5年的隨訪，結(jié)果顯示有70％的患者發(fā)展成為癡呆，而且不伴有認(rèn)知障礙癥狀的MBI患者發(fā)展為癡呆的概率更高，與MCI大部分患者轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病（AD）不同，該研究還表明MBI患者大部分會發(fā)展為額顳葉變性（FTLD）。2013年Geda等研究表明，在認(rèn)知功能正常的老年人群中MBI癥狀，尤其是激越、淡漠、易激惹、抑郁等均顯著增加患者發(fā)生MCI的風(fēng)險。此外，對于已經(jīng)診斷為MCI的患者，如伴有MBI的癥狀，則其進(jìn)展成為癡呆和AD的風(fēng)險也更高。因此，MBI與MCI都是癡呆前驅(qū)期的一組癥狀，MBI應(yīng)該被視作為MCI的等位癥。鑒于其顯著增加患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙和癡呆的風(fēng)險，應(yīng)及時對這些患者進(jìn)行早期診斷和識別，同時提醒廣大臨床醫(yī)生給予重視。MBI是一種比較新的概念，臨床上常與BPSD相混淆，且MBI可能重疊神經(jīng)科其他疾病，比如路易體癡呆、AD等，流行病學(xué)上尚需結(jié)合我國現(xiàn)狀進(jìn)行進(jìn)一步補(bǔ)充。 三、MBI生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展1. 神經(jīng)影像檢查：18F-florbetapir PET掃描發(fā)現(xiàn)焦慮和易怒者額葉、扣帶回、頂葉和顳葉會出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積，與癡呆患者的淀粉樣蛋白沉積部位相吻合，這進(jìn)一步說明MBI是癡呆的前驅(qū)期。 2. 腦脊液檢查：已有研究證實MBI癥狀中偏執(zhí)、妄想和腦脊液中F2-isoprostanes（F2-IsoPs）水平和β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）呈負(fù)相關(guān)，腦脊液Aβ42和F2-IsoPs與神經(jīng)心理癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。研究顯示t-tau蛋白和p-tau蛋白均與激越癥狀呈顯著正相關(guān)。 3. 炎性標(biāo)志物：臨床抑郁癥患者外周血檢測發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6等炎性因子的濃度升高。還有研究表明睡眠障礙和各種精神疾病都與炎性反應(yīng)相關(guān)。 當(dāng)今有關(guān)生物標(biāo)志物的檢查還未廣泛應(yīng)用且缺少統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度和特異度還需要進(jìn)一步驗證，但為癡呆前驅(qū)期的診斷及早期干預(yù)提供了新思路。 四、MBI的篩查方法1. 神經(jīng)精神問卷-臨床醫(yī)師版評定量表（NPI-C）：研究表明NPI-C更適合于篩查癡呆前驅(qū)期的MBI，該量表較NPI量表增加了新的檢查領(lǐng)域和條目，并采用臨床醫(yī)師綜合評價方法，它結(jié)合患者的癥狀、照料者的評估和臨床醫(yī)生的評定、最后整體判斷得出結(jié)論。該量表臨床使用簡便、易行、可以根據(jù)研究需要靈活使用，患者NPI-C的評分越高，表明精神行為癥狀越多、越嚴(yán)重。 2. MBI評定量表（MBI-C）：此量表旨在通過醫(yī)師對5種行為癥狀進(jìn)行評估，有助于臨床醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病的行為異常信號。這一新量表可以記錄患者隨時間推移各項觀察指標(biāo)的變化。量表中的MBI癥狀主要分為5個領(lǐng)域：興趣/內(nèi)驅(qū)力/動機(jī)；情緒/焦慮癥狀；沖動控制/獎賞；社交適應(yīng)性；思維/知覺。這一新提出的量表將有助于描述和識別一個新的疾病臨床分期，并且有可能會轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€正式的MBI癡呆評估方案（即除單純記憶力減退外，還應(yīng)有精神行為的評估）。 目前該量表篩查內(nèi)容很全面、豐富，但是比較復(fù)雜，臨床可操作性不強(qiáng)、費時且患者有時不愿接受，同時還缺乏敏感度和特異度，為此我們總結(jié)和歸納了MBI的5組癥狀推薦臨床篩查應(yīng)用：（1）抑郁和焦慮；（2）淡漠（對日?；顒雍妥晕夜芾黻P(guān)注度下降，社交活動、面部表情、言語交流、情感反應(yīng)明顯減少和動機(jī)缺乏；（3）脫抑制（行為沖動、不恰當(dāng)，注意力易分散，情緒不穩(wěn)定，自知力和判斷力差，社交活動不能保持以前的水平）；（4）易激惹/激越（包括身體的非攻擊性行為、身體的攻擊性行為、非攻擊性言語以及攻擊性言語）、攻擊（語言攻擊和身體攻擊）；（5）睡眠紊亂（晝夜節(jié)律紊亂、夜間覺醒次數(shù)增加、快速眼動期睡眠行為障礙等。部分患者行為異常在傍晚時更加明顯，稱為日落綜合征）等。 量表評估為觀察癥狀變化和評價藥物療效提供了比較客觀的依據(jù)，但因其操作比較復(fù)雜，待進(jìn)一步簡化，而且內(nèi)容涉及多個領(lǐng)域，臨床實用性、敏感度和特異度待驗證，實踐中需要結(jié)合生物標(biāo)志物等加以佐證。 五、有關(guān)MBI標(biāo)準(zhǔn)適用性的爭議1. 是否存在過度診斷的風(fēng)險：新標(biāo)準(zhǔn)意味著精神行為癥狀只要持續(xù)存在一段時間就可能成為癡呆前期的表現(xiàn)，例如日常不符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的單純抑郁癥狀，可能存在一定程度的功能損害，并持續(xù)足夠長時間，它符合新MBI的定義和標(biāo)準(zhǔn)，這是否過于寬泛？迄今，抑郁和癡呆的關(guān)系是因是果，尚未分明且難定論。此外，新標(biāo)準(zhǔn)中使用了許多比較主觀性的詞語描述行為輕微損害，可能使患者存在過度診斷的風(fēng)險，尤其是在老年人群中。 2. 新標(biāo)準(zhǔn)提出的必要性不足：嘗試將許多精神行為癥狀作為一種新型的癡呆前驅(qū)期癥狀確實是一種創(chuàng)舉。然而，提高識別這種特殊臨床表現(xiàn)的意識并不意味著一定需要將其制定為一種新的標(biāo)準(zhǔn)。對于MBI目前確實研究證據(jù)較少，這不僅增加過度診斷的風(fēng)險，還可能存在倫理上的爭議，目前尚缺乏臨床預(yù)防和治療帶來額外的獲益證據(jù)。 3. 新標(biāo)準(zhǔn)沒有充分考慮到MBI逆轉(zhuǎn)的可能性：MBI的癥狀可能由可逆性內(nèi)源性因素所致，甚至是外源性因素誘發(fā)，比如應(yīng)激性生活事件，居住環(huán)境發(fā)生變化等。因此，采用適當(dāng)干預(yù)措施可以避免MBI向癡呆的轉(zhuǎn)化，這一點非常重要，同時可以合理地分配和利用醫(yī)療衛(wèi)生資源。從臨床研究角度，也需要早期識別可逆轉(zhuǎn)的MBI患者，避免減少癡呆的發(fā)生率。 六、MBI探索性管理MBI至今尚缺乏管理指南，其管理應(yīng)遵循個體化原則，從無癥狀期的預(yù)防直至必要的癥狀干預(yù)。在MBI最佳管理決策方面，必須權(quán)衡其可能的獲益和危害，決策應(yīng)基于證據(jù)，非藥物治療有著明確的療效，但藥物治療同樣可能有效。MBI管理的目標(biāo)是減輕或緩解癥狀強(qiáng)度或頻率、照料者負(fù)擔(dān)和改善患者及照料者生活質(zhì)量。臨床管理主要以非藥物治療為主，當(dāng)療效控制不滿意時，或者M(jìn)BI嚴(yán)重影響患者的生活，影響治療依從性，患者難以服從照料或者存在緊急情況或安全問題時，才使用藥物治療。 目前沒有對因治療的藥物，首先推薦采用描述行為（describe）-調(diào)查原因（investigate）-制定方案（create）-評價效果（evaluate）方法（即DICE）：（1）描述行為（D）：準(zhǔn)確地了解癥狀的特征和癥狀發(fā)生的情境，對其進(jìn)行完整的描述。描述的內(nèi)容包括問題行為可能的先兆或激發(fā)因素，令患者和照料者最苦惱的癥狀和他們的治療期望。（2）調(diào)查原因（I）：通過完整評估潛在的原因，即患者自身因素、照護(hù)者因素及環(huán)境因素。（3）制定方案（C）：共同制定和實施干預(yù)計劃，包括干預(yù)對象和方法，如軀體疾病治療、非藥物干預(yù)或藥物治療等。（4）評價效果（E）。MBI管理的DICE方法應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，特別是對新出現(xiàn)的和令照料者苦惱的異常行為。 采用非藥物干預(yù)強(qiáng)調(diào)以人為本，方法有環(huán)境治療、感官刺激治療、行為干預(yù)、音樂治療、舒緩治療、香氛治療、認(rèn)可療法、認(rèn)知刺激治療等多種形式。另外，面向照料者的支持性干預(yù)同等重要。制定和實施非藥物干預(yù)技術(shù)時尤其應(yīng)注意個體化特點。 藥物治療可以試用抗抑郁和焦慮制劑。對存在預(yù)示要發(fā)展成AD、額顳葉癡呆的患者可以試用膽堿酯酶抑制劑，對幻覺、淡漠、抑郁等行為癥狀有較好的療效；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，如美金剛對患者激越和攻擊行為具有一定改善作用，但應(yīng)當(dāng)實行個體化方案，并進(jìn)行療效的監(jiān)測。有研究指出，膽堿酯酶抑制劑+5-羥色胺6拮抗劑是未來潛在的聯(lián)合治療方向。新一代5-羥色胺2A受體拮抗劑匹莫范色林已被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療精神癥狀，特別是譫妄和幻覺，臨床III期研究證實該藥可以改善精神癥狀達(dá)37％。 七、總結(jié)目前有關(guān)MBI的研究有限，其標(biāo)準(zhǔn)和定義存在一定的爭議。但是，研究表明MBI似乎是正常老化和癡呆之間的一個過渡階段，MBI與MCI同樣單獨處于癡呆的前驅(qū)期，他們是“等位征”，而且二者有時相互影響同時存在，都會增加向癡呆轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。結(jié)合臨床表現(xiàn)、精神行為癥狀、神經(jīng)影像學(xué)、生物標(biāo)志物和神經(jīng)心理學(xué)量表評估可以較早的篩出MBI，并預(yù)測向癡呆轉(zhuǎn)化的高危人群，為未來進(jìn)行早期檢測、預(yù)防、臨床干預(yù)和治療，減少癡呆發(fā)生奠定理論基礎(chǔ)。
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