C57BL/6小鼠的6號(hào)染色體自發(fā)突變產(chǎn)生重度肥胖Lep^ob/ob小鼠模型，該突變于1949年在杰克遜實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)遠(yuǎn)交群中首次被發(fā)現(xiàn)。然而，直到1994年才發(fā)現(xiàn)突變蛋白是瘦素^[14]。Lep^ob/ob小鼠2周齡時(shí)體重開始增加，伴高胰島素血癥，體重可達(dá)野生型正常小鼠體重的3倍。4周后出現(xiàn)明顯的高血糖，血糖濃度逐漸升高，在3-5個(gè)月達(dá)到峰值，之后隨著小鼠年齡的增長(zhǎng)血糖濃度開始下降^[15]。在第10天可檢測(cè)到產(chǎn)熱受損，明顯的嗜食和能量消耗降低，表現(xiàn)為胴體脂質(zhì)增加，明顯的肥胖。其他異常癥狀包括高脂血癥、體溫不調(diào)節(jié)、體力活動(dòng)降低和不孕^[16]。此外，在Lep^ob/ob小鼠中，胰島細(xì)胞急劇減少，胰島素釋放異常^[17]。在肥胖小鼠體內(nèi)注射瘦素可以減少體重增加，減少食物攝入，增加能量消耗，提高胰島素敏感性^[18]。Lep^ob/ob小鼠嚴(yán)重肥胖并伴有高胰島素血癥和終生胰島素抵抗，這些癥狀使該模型對(duì)于改善外周胰島素敏感性和降低體重的藥物研究有重要作用（如胰島素增敏劑、抗肥胖和其他抗高血糖藥物）^[19]。