在目前的指南中，對于可明確發(fā)病時間在 4.5 小時以內(nèi)的急性卒中患者可采用靜脈溶栓治療。而對于發(fā)病時間不明確的患者，比如醒后卒中（wake-up stroke）患者沒有明確的推薦。

來自德國的學者 Gerloff 教授等進行了一項名為 WAKE-UP 的研究，旨在明確對于發(fā)病時間未知的卒中患者，MRI 顯示有腦梗死的情況下，采用靜脈阿替普酶溶栓治療是否能有獲益。該研究結果發(fā)表在近期的新英格蘭醫(yī)學雜志上。

該研究是一項多中心臨床研究，將發(fā)病時間未知的卒中患者隨機分配接受靜脈阿替普酶溶栓治療或安慰劑治療。所有的患者在 MRI-DWI 像均顯示存在缺血性病灶，但在 MRI-Flair 像上沒有實質高信號，這提示患者卒中發(fā)生的時間大約是在 4.5 小時以內(nèi)。研究排除了計劃進行取栓治療的患者。

該研究的主要終點是患者 90 天時的良好預后，定義為 mRS 評分為 0-1 分。次要終點為與安慰劑相比，阿替普酶溶栓治療降低 mRS 評分的可能性。

該研究計劃納入 800 例患者，但在入組 503 例患者時由于研究基金的問題而提前終止。在這些已入組患者中，254 例患者接受了阿替普酶溶栓治療，249 例患者接受安慰劑治療。入院時的中位 NIHSS 評分均為 6 分（4-9），rt-PA 組的中位 DWI 損傷體積為 2 ml，安慰劑組的中位 DWI 損傷體積為 2.5 ml，接近 90% 的不明時間卒中為醒后卒中。發(fā)現(xiàn)癥狀至治療之間均為 3 h 左右。

在阿替普酶溶栓治療組中，有 131 例患者（53.3%）獲得了 90 天時的良好預后，而在安慰劑組僅有 102 例患者（41.8%）；兩組相比較正比值比為 1.61，差異具有顯著統(tǒng)計學意義（見下圖）。在阿替普酶組，患者 90 天時中位 mRS 評分為 1，而安慰劑組為 2，兩組相比具有顯著統(tǒng)計學差異。

在阿替普酶組患者中有 10 例患者（4.1%）死亡，安慰劑組中有 3 例患者（1.2%），兩組相比無統(tǒng)計學差異。兩組患者癥狀性腦出血的發(fā)生率分別為 2.0% 和 0.4%，也無顯著統(tǒng)計學差異。

該研究結論認為，對于發(fā)病時間未知的卒中患者，通過 DWI 和 Flair 像顯示缺血區(qū)域不匹配時，進行靜脈溶栓治療可以獲得更好的功能預后，且并不增加死亡和癥狀性腦出血的并發(fā)癥風險。

 醒后卒中發(fā)病時間 

在所有卒中患者中，大約 10%-20% 的患者其卒中首發(fā)癥狀是在醒后發(fā)現(xiàn)的，但目前大部分醒后卒中患者沒有接受溶栓治療。既往研究表明，醒后卒中患者與發(fā)病時間明確的患者病情無顯著差異；但也有研究顯示，醒后卒中患者病情更嚴重，且預后更差。

在某些情況下，醒后卒中患者可采用溶栓治療。比如，如果有明確證據(jù)表明患者是在睡醒前短時間內(nèi)發(fā)病的話，就可以行再灌注治療。另一個可采用的辦法就是假定患者睡眠期間的中位時間為發(fā)病時間，但這種方法的實用性尚不可知。

頭顱影像學檢查可輔助明確醒后卒中患者的發(fā)病時間。

研究顯示，如果患者梗死組織核心區(qū)域少于 1/3 大腦中動脈支配區(qū)范圍（采用腦血流量 CBV 來評估），并且 CBV 成像與平均轉運時間成像的容積相差超過 20%，則表明患者可行溶栓治療。

此外，也可利用 DWI 和 FLAIR 成像之間的差異來大概推算。如果 DWI 成像出現(xiàn)病灶，而 FLAIR 成像顯示無病灶，則代表梗死發(fā)生在 4.5-6 小時以內(nèi)。WAKE-UP 研究正是采用了這一種方法來進行患者的選擇。

 醒后卒中是否可溶栓 

既往也曾有一些研究探索過醒后卒中溶栓的可行性，但證據(jù)很有限；這些研究的結果表明，溶栓后癥狀性出血的發(fā)生率在 0-33% 之間，患者良好預后的比例為 10%-50%。

一項納入 80 例醒后卒中患者的研究表明，采用溶栓治療的 46 例患者，其預后與發(fā)病時間在 3 小時內(nèi)行溶栓治療的患者無顯著差異。另一項研究比較了 68 例醒后卒中溶栓患者與 336 例在 4.5 小時內(nèi)溶栓卒中患者的預后，結果發(fā)現(xiàn)兩組患者出血并發(fā)癥風險類似。

這些小規(guī)模研究的結果如今得到了 WAKE-UP 研究結果的證實。

然而，既往也曾有過不同的研究聲音出現(xiàn)。Bai 等進行的一項研究納入了 70 例醒后卒中患者，研究結果表明，29 例進行再灌注治療的患者與 41 例采用抗血小板藥物治療的患者預后無顯著差異。

另一項納入 19 例醒后卒中溶栓治療患者的研究表明，僅有 2 例患者預后良好，7 例患者死亡。AbESTT-II 研究結果顯示醒后卒中患者進行溶栓治療由于出血并發(fā)癥發(fā)生率太高而提前終止。這些研究未能獲得良好結果的原因與患者選擇的標準有很大的相關性。

不論如何，WAKE-UP 研究為我們帶來了新的研究證據(jù)和患者選擇方法，在影像學可行的條件下，嘗試溶栓也未嘗不可。