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洞悉病理生理學(xué)機(jī)制、結(jié)合影像學(xué)證據(jù)，更長的溶栓時(shí)間窗或讓更多AIS患者獲益。 盡管鏈激酶早在1933年就已被人類發(fā)現(xiàn)，但直到上世紀(jì)90年代，以其為主角的臨床研究才得到開展。1996年，以重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療卒中的臨床適應(yīng)癥正式由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。至此以后，阿替普酶靜脈滴注作為一種急性缺血性腦卒中（AIS）的治療方法被廣泛應(yīng)用，大大改善了此類患者的生存預(yù)后和生活質(zhì)量。近些年，去氨普酶（desmoteplase）以及替奈普酶（tenecteplase）的臨床試驗(yàn)也相繼進(jìn)行。溶栓時(shí)間窗是否能延長，能延長到多久的學(xué)術(shù)探索就此展開。
一項(xiàng)納入了NINDS、ECASS、Atlantis以及ISTP研究在內(nèi)的共6000余人的薈萃分析對(duì)阿替普酶靜脈溶栓效果與卒中發(fā)生距離治療開始時(shí)間、年齡以及卒中嚴(yán)重程度之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。研究認(rèn)為，對(duì)于從發(fā)生AIS到接受治療≤4.5h的人群，阿替普酶靜脈治療均可帶來臨床獲益，且不受患者年齡和基線時(shí)NIHSS評(píng)分差異的影響。在對(duì)于>4.5h人群中雖然可觀察到阿替普酶溶栓具有相當(dāng)部分的獲益，但這一差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖2 不同年齡、卒中嚴(yán)重程度患者，在時(shí)間窗≤4.5h時(shí)靜滴tPA均有利于卒中預(yù)后
這項(xiàng)研究的發(fā)表是目前臨床所公認(rèn)的將≤4.5h作為溶栓時(shí)間窗指導(dǎo)決策的關(guān)鍵證據(jù)，但在實(shí)際的臨床工作中，想要確定發(fā)生卒中的具體時(shí)間點(diǎn)在一定程度上是比較困難的，尤其是當(dāng)AIS進(jìn)展緩慢、AIS發(fā)生在入睡狀態(tài)下或癥狀存在波動(dòng)時(shí)，患者幾乎無法說出卒中發(fā)生的具體時(shí)刻。因此，溶栓時(shí)間窗的本質(zhì)并不是確定一個(gè)安全的時(shí)間段，探索AIS的病理生理變化并由此入手確定什么類型的患者可以從中獲益才是解決問題的根本方法。時(shí)間窗不是根本原因，一切都要從病理生理改變說起在AIS發(fā)生之初，血栓阻塞的動(dòng)脈會(huì)直接影響卒中核心區(qū)域供血，而隨著時(shí)間的推移，供血受影響區(qū)域逐漸延伸至半暗帶。此時(shí)在平掃CT上我們可以觀察到核心區(qū)域的低密度影，同時(shí)核心區(qū)域也不存在DWI/FLAIR的不匹配（mismatch）征象。在澳大利亞開展的名為EPITHET的臨床研究是一項(xiàng)以超聲平面成像技術(shù)評(píng)價(jià)卒中超過3h以阿替普酶溶栓效用的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究者發(fā)現(xiàn)，在影像學(xué)表現(xiàn)為“不匹配”的患者中，在卒中發(fā)生后3~6h使用阿替普酶溶栓，也依然可以減緩缺血進(jìn)展、讓缺血區(qū)域?qū)崿F(xiàn)再灌注。表1 對(duì)具有不匹配表現(xiàn)的卒中發(fā)生后3-6h患者溶栓依然有臨床價(jià)值
2018年，WAKE-UP研究橫空出世。這項(xiàng)發(fā)表在NEJM上的研究探索了以影像學(xué)資料作為未知卒中發(fā)作時(shí)間患者溶栓治療依據(jù)的可能。該研究所運(yùn)用的就是DWI-FLAIR不匹配背后的AIS病理生理學(xué)機(jī)制。
圖2 不匹配為AIS早期/程度輕微，無不匹配征象則提示AIS為晚期/程度嚴(yán)重通過上圖示意我們可以明確：DWI-FLAIR不匹配所代表的并不是時(shí)間單一維度的評(píng)估，而是綜合了缺血時(shí)間以及嚴(yán)重程度的二維評(píng)估。因此，基于這種雙線評(píng)估的策略，患者可以在治療開始前就先行預(yù)測溶栓治療可能帶來的獲益以及風(fēng)險(xiǎn)。由于研究中部分患者采用了取栓治療，故此部分臨床數(shù)據(jù)在此剔除。但在接受了溶栓治療的這部分患者中，研究者認(rèn)為DWI-FLAIR不匹配的評(píng)估是有意義的，未來可以作為評(píng)估溶栓可能的一個(gè)要素輔佐臨床決策。EXTEND研究是在WAKE-UP研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的，該項(xiàng)研究應(yīng)用了CT和MRI圖像作為灌注評(píng)價(jià)依據(jù)來選擇受試者。該項(xiàng)研究納入了200多例患者，他們被隨機(jī)分為治療以及對(duì)照組。表2 EXTEND研究納入對(duì)象的基線時(shí)特征
結(jié)果顯示，在以影像學(xué)評(píng)估病情尚早/輕的患者中進(jìn)行干預(yù)的90天后，阿替普酶組患者mRS 0~3分占比更高，這也說明即便當(dāng)時(shí)間窗擴(kuò)充至9h時(shí)，采用阿替普酶溶栓依然可以讓患者獲得臨床獲益。
圖3 阿替普酶組較安慰劑組mRS 0-3分占比更高
TWIST研究與以上諸多研究不同，是一項(xiàng)基于平掃CT為篩選標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。它納入了350名可以蘇醒的AIS患者，該項(xiàng)研究正在進(jìn)行，且有望于明年得出結(jié)論。由于平掃CT是臨床上幾乎每一個(gè)腦血管意外患者都會(huì)做的影像學(xué)檢查，因此若基于該檢查的處理策略具有臨床價(jià)值，則可以在大幅降低診療成本的同時(shí)讓患者獲得更好預(yù)后。后阿替普酶時(shí)代，替奈普酶時(shí)間窗能否再延長？TIMELESS研究仍在進(jìn)行中，是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照開放標(biāo)簽的盲法終點(diǎn)（PROBE）研究。意圖比較AIS出現(xiàn)4~24h內(nèi)患者采用替奈普酶和支持治療臨床預(yù)后。該研究同時(shí)納入了影像學(xué)參考因素，患者需符合頸內(nèi)動(dòng)脈或M1、M2閉塞（有/無MCA串珠狀改變），同時(shí)需滿足MRA/CTA以及CT灌注/MRI上的目標(biāo)錯(cuò)配輪廓缺血性核心體積<70 mL，不匹配率≥1.8，不匹配體積≥15 mL的條件。
另有一項(xiàng)正在進(jìn)行的名為TEMP2的PROBE研究探討了在AIS發(fā)生0~12h內(nèi)分別采用替奈普酶溶栓以及支持治療臨床預(yù)后差異。該項(xiàng)研究同樣將影像學(xué)表現(xiàn)作為參考，僅納入輕微梗死且在CTA上表現(xiàn)為急性癥狀性梗死的患者。盡管“時(shí)間窗是否可進(jìn)一步延長”的問題尚無明確答案，但隨著臨床研究的進(jìn)行這一謎題終會(huì)被揭下面紗。上述兩項(xiàng)研究所采用的溶栓藥物是異于阿替普酶的新型藥物替奈普酶。相比阿替普酶，它對(duì)纖維蛋白的選擇性更高，也因此具有溶解更多血栓的潛能。與此同時(shí)，其半衰期更長，可在短時(shí)間內(nèi)大量給藥，使得用藥更加便捷。其抑制PAI-1的能力也更強(qiáng)，理論上在用藥一段時(shí)間后它仍可有效防止血栓發(fā)生。
理想的溶栓藥物最好滿足以下幾項(xiàng)特征：作用迅速、效率高、副作用（尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)）小、再梗率低、用藥便捷、維持時(shí)間長、臨床預(yù)后好且最好具有高性價(jià)比。2018年發(fā)表于NEJM的一項(xiàng)二期臨床研究比較了替奈普酶與阿替普酶用于AIS患者血栓切除術(shù)前溶栓治療效果，結(jié)果顯示，替奈普酶的血管再通率幾乎是阿替普酶的兩倍（p=0.02）。一定程度上替奈普酶的應(yīng)用可減少接受血管內(nèi)治療患者的數(shù)量，在創(chuàng)傷更小的前提下實(shí)現(xiàn)同等或更好臨床獲益。在治療后90天mRS比較中，研究者也發(fā)現(xiàn)替奈普酶治療組患者功能保存更好，預(yù)后更佳。
目前，仍有許多以替奈普酶作為溶栓治療手段的臨床研究正在進(jìn)行，研究者也在積極探索最佳藥物劑量。我們希望在后阿替普酶時(shí)代，新藥物的投入可以在更小副作用的同時(shí)聯(lián)合影像學(xué)證據(jù)讓已不滿足傳統(tǒng)溶栓時(shí)間窗的患者得到溶栓治療的機(jī)會(huì)。同時(shí)，我們相信，隨著新手段和新技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用，血管內(nèi)治療也將會(huì)得到更大的發(fā)展。本文整理自卡爾加里大學(xué)Bijoy Menon副教授在2020年世界卒中大會(huì)（ ISC）的匯報(bào)。 
Bijoy Menon 肖涵副主任醫(yī)師點(diǎn)評(píng)自重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療卒中的臨床適應(yīng)癥由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)以來，溶栓的探索一直在進(jìn)行，關(guān)于適應(yīng)癥，關(guān)于時(shí)間窗、關(guān)于藥物選擇、關(guān)于獲益......目前基于各個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，指南推薦發(fā)病4.5h 內(nèi)的急性缺血性卒中（AIS）患者采用rt-PA靜脈溶栓治療。對(duì)于最初的發(fā)病3h內(nèi)的靜脈溶栓治療，至今的發(fā)病4.5h安全獲益，已有20余載。“時(shí)間就是大腦”，在有效時(shí)間窗內(nèi)給予靜脈rt-PA溶栓一直被認(rèn)為是AIS患者最有效的治療方式。但由于時(shí)間窗的限制，臨床上能夠得到靜脈溶栓的患者仍然有限。因此，普遍人群有效時(shí)間窗的拓展延長及特殊人群（例如醒后卒中、癥狀波動(dòng)等）時(shí)間窗的界定，是目前卒中領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者的研究焦點(diǎn)。曾經(jīng)的DAWN研究和DEFUSE3研究基于影像學(xué)指導(dǎo)的血管內(nèi)治療，將介入治療時(shí)間窗延長到6~24h，充分證實(shí)了影像學(xué)評(píng)估在AIS治療早期的臨床價(jià)值。這是由于，“發(fā)病時(shí)間”這一單一維度評(píng)估過于粗略，更精準(zhǔn)的則是應(yīng)該評(píng)估缺血組織與梗死核心組織體積。因此，合理利用影像學(xué)評(píng)估是突破現(xiàn)有固定時(shí)間窗的關(guān)鍵。可以說，WAKE-UP以及EXTEND的研究者們向時(shí)間窗發(fā)起挑戰(zhàn)，結(jié)果是振奮人心的！他們利用影像DWI/FLAIR的不匹配（mismatch）征象，即缺血半暗帶與梗死核心區(qū)域不匹配，將靜脈溶栓時(shí)間窗延長至9h，這無疑意味著臨床上有更多的患者能夠接受靜脈溶栓治療并從中獲益。因此，我們期待更多臨床試驗(yàn)終結(jié)rt-PA靜脈溶栓4.5h時(shí)代。除了時(shí)間窗外，rt-PA靜脈溶栓另一個(gè)弱點(diǎn)則是溶栓后出血轉(zhuǎn)化。如何在保證血管再通率的同時(shí)，選擇更加方便給藥（例如靜脈推注）及副作用?。?/span>出血風(fēng)險(xiǎn)小）的藥物也是研究者們一直積極追求的目標(biāo)。替奈普酶是rt-PA生物工程改造的變異體，較rt-PA具有更長的半衰期，因此可以快速推注而無需靜脈維持。眾多將替奈普酶PK阿替普酶的研究中，替奈普酶均顯示了不弱于后者的再通和臨床獲益，并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在《2019版AHA/ASA急性缺血性腦卒中管理指南》中，指出：雖然推薦等級(jí)和證據(jù)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及rt-PA，但至少也算是有了正經(jīng)身份。對(duì)于超窗及NIHSS高分患者，替奈普酶同rt-PA之間還尚未正面交鋒。目前，仍有許多替奈普酶相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行，我們也期待這些研究揭開面紗的那一刻，愿靜脈溶栓能早日邁進(jìn)“長窗新藥”的新時(shí)代，更多患者獲益、更好臨床結(jié)局一直是我們專家學(xué)者們的奮斗目標(biāo)！
肖涵 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，2001 級(jí)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)七年制畢業(yè)，2010 年中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)博士畢業(yè)留院工作至今。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金青年基金1 項(xiàng)、省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1 項(xiàng)，參與國家自然科學(xué)基金課題3 項(xiàng)，參與省自然科學(xué)基金課題1 項(xiàng)。以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI 論文 5 篇，其中 JCR 一區(qū) 4 篇，JCR 三區(qū) 1 篇。參考來源：https://aha./aha/sessions/45358/view 來源｜醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道 作者｜一條錦鯉 責(zé)任編輯｜章麗
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