血管內(nèi)治療適用的梗死體積上限是機(jī)械取栓的關(guān)鍵問(wèn)題之一，該試驗(yàn)向解答這一問(wèn)題邁進(jìn)了一步。除 RESCUE-Japan LIMIT 之外，全球還有 5 項(xiàng)類似的大核心梗死臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

當(dāng)前指南推薦適合機(jī)械取栓的人群為卒中發(fā)病后 6 小時(shí)內(nèi)且 Alberta 卒中項(xiàng)目早期 CT 評(píng)分（ASPECTS）≥ 6 分，對(duì)于 6～24 小時(shí)時(shí)間窗的研究也是納入 ASPECTS 較低并且梗死體積較小的患者。

對(duì)于 ASPECTS < 6 分或核心梗死體積大于 70 mL 的患者，機(jī)械取栓的獲益尚不明確，這也是目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

RESCUE-Japan LIMIT 成為國(guó)際上首次證實(shí)大核心梗死取栓獲益的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

該研究在日本 45 家研究中心進(jìn)行，共入組 203 例大核心梗死患者，其中 1 例患者退出試驗(yàn)，最終納入血管內(nèi)治療組（機(jī)械取栓 + 藥物治療）100 例，藥物治療組 102 例。

既往數(shù)據(jù)表明 ASPECTS 0～2 分的患者預(yù)后極差，因此在 RESCUE-Japan LIMIT 研究設(shè)計(jì)中，大核心梗死患者被定義為：ASPECTS 3～5 分（CT 或磁共振彌散加權(quán)成像 DWI），時(shí)間窗 6 小時(shí)內(nèi)，或者時(shí)間窗 6～24 小時(shí)且磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）無(wú)病灶的患者。

研究主要終點(diǎn)為 90 天預(yù)后良好（改良 Rankin 量表評(píng)分[mRS]，0～3 分）。90 天隨訪顯示，血管內(nèi)治療組 mRS 0～3 分的患者比例為 31%，而藥物治療組為 12.7%（相對(duì)危險(xiǎn)度[RR]，2.43；95% CI，1.35～4.37；P = 0.002）；

血管內(nèi)治療組的腦出血發(fā)生率為 58%，藥物治療組為 31.4%（P < 0.001）。血管內(nèi)治療組和藥物治療組的癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）發(fā)生率分別為 9% vs. 4.9%（P = 0.25）。

兩組的死亡率分別為 18% 和 23.5%（P = 0.33）。去骨瓣減壓治療率分別為 10% 和 13.7%（P = 0.41）。

RESCUE-Japan LIMIT 研究表明對(duì)于 ASPECTS 評(píng)分 3～5 分的患者，血管內(nèi)治療在功能性結(jié)局方面優(yōu)于藥物保守治療。

該研究能以較少的樣本量得到陽(yáng)性結(jié)果，有以下幾方面的特點(diǎn)值得思考：

1）影像標(biāo)準(zhǔn)

該研究的納入標(biāo)準(zhǔn) ASPECTS 評(píng)分 3～5 分雖然是基于 CT 平掃或磁共振 DWI，但在日本的急性缺血性卒中流程中，較為常用的影像檢查是磁共振成像，所以入組患者中近 90% 使用的是 DWI-ASPECTS。

對(duì)于早期缺血性改變，DWI 往往較 CT 更為敏感，因此能夠較為精準(zhǔn)地確定病變部位，但實(shí)際納入患者如果使用 CT 評(píng)估，ASPECT 評(píng)分可能更高。

血管內(nèi)治療組和藥物治療組的基線梗死體積中位數(shù)分別為 94 mL 和 110 mL，對(duì)于以體積作為大核心梗死的定義，具有很好的代表性。

磁共振 DWI 影像的梗死病灶并非不能逆轉(zhuǎn)，該研究通過(guò)有效開通血管的方式改善了大核心梗死患者的預(yù)后，提供了較為確實(shí)的臨床證據(jù)。

2）時(shí)間窗

入組患者有 50% 以上在發(fā)病 4.5 小時(shí)內(nèi)，70% 以上在發(fā)病 6 小時(shí)內(nèi)，并且試驗(yàn)要求患者在隨機(jī)分組后 60 分鐘內(nèi)實(shí)施治療，這些因素是患者從快速開通血管獲益的基礎(chǔ)。

對(duì)于發(fā)病 6～24 小時(shí)的納入患者，該研究從影像學(xué)方面進(jìn)行了嚴(yán)格要求，即 DWI 顯影病變?cè)?FLAIR 上無(wú)病灶（DWI 與 FLAIR 錯(cuò)配）。一般而言，符合這一情況的梗死可考慮為新發(fā)梗死，多項(xiàng)研究以該方案納入患者，這為發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)的患者的取栓安全性提供了保障。

3）研究終點(diǎn)

與以往前循環(huán)急性大血管閉塞 RCT 不同，該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是 90 天時(shí) mRS 0～3 分的患者比例（血管內(nèi)治療組 vs. 藥物治療組，31% vs. 12.7%），而兩組 90 天時(shí) mRS 0～2 分的患者比例并無(wú)顯著差異（14.0% vs. 6.9%）。

但對(duì)于大核心梗死患者這類傳統(tǒng)上不予取栓的人群，經(jīng)過(guò)血管內(nèi)治療后神經(jīng)功能達(dá)到 mRS 3 分已經(jīng)是較為滿意的結(jié)局。

在安全性終點(diǎn)方面，雖然血管內(nèi)治療組的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率高于藥物治療組，但并沒(méi)有顯著差異（血管內(nèi)治療組 vs. 藥物治療組，9% vs. 4.9%；P = 0.25），但兩組的任何顱內(nèi)出血發(fā)生率存在顯著差異（58% vs. 31.4%；P < 0.001）。

雖然大核心梗死取栓并沒(méi)有額外增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但任何顱內(nèi)出血的增加也可能影響患者預(yù)后。因此，除了篩選可獲益的大核心梗死患者，減少出血風(fēng)險(xiǎn)也是值得關(guān)注的重點(diǎn)。

大核心梗死患者通過(guò)血管內(nèi)治療恢復(fù)血流后，面臨著更廣泛區(qū)域的梗死組織再灌注。以往登記系統(tǒng)研究提示，串聯(lián)病變及靜脈溶栓等基線信息或治療方案可能與大核心梗死術(shù)后出血相關(guān)。

術(shù)中操作采取的技術(shù)方案，操作次數(shù)以及術(shù)后的抗栓及血壓管理也是大家關(guān)注的內(nèi)容，這都需要大核心梗死研究進(jìn)一步的亞組分析提供臨床證據(jù)。

取栓顯著改善大核心梗死患者的預(yù)后，雖然整體出血風(fēng)險(xiǎn)提高，但并不代表出血影響了大核心梗死取栓的獲益和推廣。識(shí)別和有效管理術(shù)后出血，減少進(jìn)展和加重，是臨床實(shí)踐的要點(diǎn)。

作者在 NEJM 論文的討論部分提出了本研究的一些不足之處。

日本的急診評(píng)估流程習(xí)慣、DWI-ASPECTS 評(píng)估方式對(duì)結(jié)果的影響和靜脈溶栓習(xí)慣及劑量差異等因素都可能影響研究結(jié)果對(duì)于其它國(guó)家的適用性。

作為首個(gè)大核心梗死血管內(nèi)治療的 RCT，RESCUE-Japan LIMIT 已經(jīng)通過(guò)強(qiáng)有力的臨床證據(jù)填補(bǔ)了該領(lǐng)域空白。其陽(yáng)性結(jié)果告訴我們，急診取栓的適應(yīng)證必將拓展，指南也注定會(huì)被改寫。

目前除了 RESCUE-Japan LIMIT 以外，還有五項(xiàng)大核心梗死的研究正在進(jìn)行之中，這些研究采取不同的影像學(xué)入組標(biāo)準(zhǔn)，將陸續(xù)提供更多的臨床證據(jù)，為大核心梗死取栓適應(yīng)證的拓展提供依據(jù)。

表. 正在進(jìn)行的 5 大核心梗死的研究影像學(xué)入組標(biāo)準(zhǔn)

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投稿 | zhangjing3@dxy.cn