醫(yī)學(xué)論壇報：觀點聚焦——可切除肝轉(zhuǎn)移，新輔助 or 直接手術(shù)？

wxyi2017 2017-02-26

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邢寶才教授

教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外一科主任，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院大外科教研室主任

出診時間：周二上午，周四下午

主持人：邢寶才教授

對于可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM），外科切除肝轉(zhuǎn)移灶是最佳的治療方法。然而，并不是所有肝轉(zhuǎn)移進行切除的患者都能長期生存，切除后患者存在很高的復(fù)發(fā)率。2016年亞當（Adam）報告的法國保羅布魯斯（Paul Brousse）醫(yī)院近20年肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)率為79%。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科近10余年肝轉(zhuǎn)移切除患者的生存回顧分析顯示，肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為75%。尤其是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的患者，整體生存明顯低于術(shù)后遠期復(fù)發(fā)的人群。如何才能降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率呢？對于可切除的肝轉(zhuǎn)移癌，術(shù)前新輔助化療是否可以減少肝切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率？新輔助化療能否延長肝轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后生存？這個問題目前還存在很大的爭議。

正方

反方

“

正方：

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

腫瘤內(nèi)科

袁瑛、胡涵光

腫瘤外科

王建偉、李軍

“

反方：

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

肝膽胰外一科

劉偉

“

正方觀點：

可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移應(yīng)行新輔助化療

CRLM治療策略的制定是當今晚期結(jié)直腸癌治療的研究熱點和難點，其中可切除的同時性肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助治療一直是個爭議的話題，至今沒有明確的答案。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南給出了兩個平行的選擇——直接手術(shù)或者先行新輔助化療后再手術(shù)，然而，NCCN指南并未確切說明哪些患者應(yīng)該直接手術(shù)，而哪些患者應(yīng)該先接受新輔助化療后再行手術(shù)切除。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）專家共識則相對明確地推薦，單個≤2 cm的轉(zhuǎn)移灶可直接手術(shù)，除此之外均應(yīng)該接受新輔助化療。

1、新輔助化療可為高復(fù)發(fā)風險的CRLM患者帶來獲益

對于可切除的肝轉(zhuǎn)移患者而言，新輔助治療的主要目的不是縮小病灶以利于外科醫(yī)生行手術(shù)切除，在筆者看來，其價值在于了解腫瘤的生物學(xué)行為，篩選出極易早期復(fù)發(fā)而不能從切除手術(shù)中獲益的患者，同時盡可能降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風險。

單個肝轉(zhuǎn)移灶≤2 cm的患者可以直接手術(shù)，這基本沒有什么爭議。但是對于其他患者，應(yīng)該因人而異，根據(jù)復(fù)發(fā)風險評估結(jié)果來決定。

目前，臨床上對于可切除的肝轉(zhuǎn)移患者通常采用紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）評分法。以下5條中每1條計為1分，總計1分以上的患者建議先行新輔助化療。肝轉(zhuǎn)移數(shù)目＞1個；肝轉(zhuǎn)移最大病灶≥5 cm；原發(fā)腫瘤切除至轉(zhuǎn)移出現(xiàn)＜12個月；原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性；癌胚抗原（CEA）＞200 ng/ml。

然而，新輔助化療的臨床研究數(shù)據(jù)并不能令人滿意。EORTC 40983研究對比了可切除的肝轉(zhuǎn)移患者單純接受手術(shù)治療與術(shù)前術(shù)后各行6個周期FOLFOX方案（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、四氫葉酸）化療的生存差異，結(jié)果并未顯示圍手術(shù)期化療患者比單純手術(shù)患者獲得了額外的生存獲益。但是仔細觀察40983研究中患者的特征，不難發(fā)現(xiàn)該研究入組的患者大多是低風險患者，且76%的患者肝轉(zhuǎn)移數(shù)目均為1~2個。薩拜（Sarbye）等學(xué)者于2015年發(fā)表在《外科學(xué)年鑒》（Ann Surg）雜志的一項研究，對40983研究的結(jié)果進行了客觀的分析。他們發(fā)現(xiàn)，接近一半的患者為原發(fā)灶N0的患者，一半患者的肝轉(zhuǎn)移為單發(fā)，而CEA＜30 ng/ml的患者比例更是達到70%。由此看出，40983研究入組的肝轉(zhuǎn)移患者大多病情偏早，手術(shù)后中位總生存（OS）期超過了60個月，由于本身復(fù)發(fā)概率低，手術(shù)帶來的獲益已經(jīng)足夠大，因此新輔助化療的獲益就不明顯。另外，除了選擇偏倚外，入組患者化療完成率低、手術(shù)切除完成率低于預(yù)期等種種因素，也是最終造成OS陰性結(jié)果的原因。因此，40983研究的陰性結(jié)果很大程度上是由于入組患者風險較低造成的，而新輔助化療的獲益應(yīng)該更多是體現(xiàn)在高風險的患者人群中。

近期，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院邢寶才教授團隊在《腫瘤靶標》（Oncotarget）雜志發(fā)表了可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行新輔助化療的薈萃（Meta）分析結(jié)果。他們分析回顧了近年來的18項關(guān)于CRLM新輔助治療的研究，共計6254例患者。根據(jù)不同研究所選取的不同研究終點，CRLM新輔助治療較直接手術(shù)的3年和5年OS風險比（HR）均為1.19，3年和5年無疾病生存（DFS）的HR分別為1.28和1.38。將綜合風險評分（CRS）高危組的患者進行新輔助治療的4篇回顧性研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示，新輔助化療較直接手術(shù)能夠明顯改善這部分患者的長期生存，5年OS風險降低30%（HR 0.69，P＜0.001），而在低復(fù)發(fā)風險的人群中，HR為1.10。該研究給我們的啟示是，對于初始可切除的CRLM，手術(shù)切除前的新輔助化療可以給具有高復(fù)發(fā)風險的患者帶來顯著的生存獲益。

2、新輔助化療是否應(yīng)聯(lián)合靶向藥物仍有待證據(jù)支持

在新輔助治療方案中，化療基礎(chǔ)上是否要加用靶向藥物又是一個敏感話題。談到這個問題，首先會想到的便是NEW EPOC研究，該研究針對初始可切除的K-RAS野生型肝轉(zhuǎn)移患者，比較了采用西妥昔單抗聯(lián)合化療與單純化療進行圍手術(shù)期治療是否可進一步提高患者的無進展生存（PFS）。普里姆羅斯（J. N. Primrose）在2013年的美國臨床腫瘤學(xué)會年會上報告了該研究的中期分析結(jié)果，出人意料的是，西妥昔單抗聯(lián)合化療組較單純化療組的PFS更差。據(jù)此，目前NCCN指南建議在可切除CRLM患者的新輔助治療中應(yīng)慎重選擇化療聯(lián)合靶向治療的策略。但是，這只是單一研究的數(shù)據(jù)，而且該研究所納入的人群、化療方案的配伍等方面存在設(shè)計缺陷，肝臟外科手術(shù)質(zhì)量也有較大爭議，因此，我們應(yīng)該謹慎看待NEW EPOC研究結(jié)果。

新輔助治療期間靶向藥物的使用目的是篩選腫瘤生物學(xué)行為，剔除那些高度惡性、生物學(xué)行為極差快速進展的患者，同時最大可能地獲得腫瘤退縮分級（TRG），最大程度地降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)的機會。但是，這些目前尚無臨床研究數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，我們認為可切除的CRLM患者應(yīng)該進行新輔助化療，對風險評分越高的患者越為重要。至于新輔助化療是否應(yīng)該加上靶向藥物，目前保留慎重選擇的觀點，等待進一步的數(shù)據(jù)支持。

“

反方觀點：

可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移應(yīng)直接手術(shù)

20世紀，已經(jīng)有學(xué)者對于可切除的CRLM患者是否應(yīng)該接受新輔助化療的問題進行了探索性研究，但大部分研究均為圍手術(shù)期化療，且主要的化療藥物是5-氟尿嘧啶，多數(shù)結(jié)果均不支持新輔助化療。但是，隨著90年代末期奧沙利鉑和伊立替康的應(yīng)用，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）和抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的靶向藥物出現(xiàn)，CRLM是否應(yīng)行新輔助化療再次成為熱點議題。

1、CRLM患者應(yīng)用新輔助化療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

目前，ESMO指南對于初始可切除的CRLM患者治療推薦使用FOLFOX方案，不推薦使用靶向藥物。美國NCCN指南對此也有推薦，但是研究證據(jù)級別較低。有學(xué)者諾德林格（Nordlinger）認為，無論患者是否屬于初始可切除的CRLM，都應(yīng)該首先采用術(shù)前新輔助化療。

關(guān)于CRLM的新輔助化療，目前僅有兩項隨機對照試驗（RCT）存在。

1. EORTC 40983研究（EPOC）

盡管該研究結(jié)果顯示，對于可切除的CRLM給予圍手術(shù)期化療（FOLFOX4方案）可以改善患者的PFS，圍手術(shù)期化療組術(shù)后3年P(guān)FS率較單獨手術(shù)組提高了9.2%（42.4%對33.2%，P＝0.025），表明圍手術(shù)期化療能夠為可切除的CRLM患者帶來益處，但是其對OS的改善無統(tǒng)計學(xué)意義。

2. NEW EPOC研究

該研究發(fā)現(xiàn)，在化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并沒有達到優(yōu)于單純化療的效果。單純化療組PFS期為20.5個月，西妥昔單抗聯(lián)合化療組療效更差，PFS期為14.1個月。

基于此，從循證醫(yī)學(xué)角度考慮，目前尚無有力證據(jù)證明可切除的CRLM患者應(yīng)該采用術(shù)前新輔助化療。

2、CRLM應(yīng)用新輔助化療的利與弊

新輔助化療在理論上具有以下優(yōu)點。①可以盡早治療肝內(nèi)的微小播散轉(zhuǎn)移病灶；②通過縮小肝轉(zhuǎn)移灶而保留更多剩余肝實質(zhì)；③術(shù)前即可判斷化療有效性，從而有助于選擇術(shù)后輔助化療方案。然而，新輔助化療同樣存在負面影響。

1. 新輔助化療可能造成化療性肝損傷。

肝竇血管損傷是一種常見的化療相關(guān)并發(fā)癥，表現(xiàn)為肝竇血管擴張出血，肝竇周圍肝細胞壞死，肝竇纖維化及靜脈閉塞。研究表明，在術(shù)前接受以奧沙利鉑為主方案化療的患者，超過50%會出現(xiàn)肝竇損傷，即肝竇阻塞綜合征（SOS）。

脂肪性肝炎（CASH）是另一種常見的化療并發(fā)癥，主要是由于使用伊立替康引起，在肥胖患者更易出現(xiàn)。肝臟脂肪變性是指肝細胞內(nèi)的脂肪聚集，目前的研究發(fā)現(xiàn)，所有CRLM的術(shù)前化療藥物都可能會引起患者肝臟脂肪變性?，F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，術(shù)前化療所致肝臟脂肪變性也會增加術(shù)后并發(fā)癥，尤其是擬行大范圍肝切除或者是需要輸血的患者。

2. 術(shù)前新輔助化療可能導(dǎo)致微小肝轉(zhuǎn)移灶消失（DLM），使患者無法達到根治性切除。

奧沙利鉑、伊立替康以及靶向藥物的應(yīng)用，使化療的有效性越來越高，如果化療周期數(shù)目過多，會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移病灶消失。但是，影像學(xué)上的病灶消失并不代表真正意義上的病理完全緩解（pCR）。研究表明，影像學(xué)消失的病灶經(jīng)手術(shù)切除后，有80%以上的患者仍可見腫瘤殘存。若術(shù)中無法發(fā)現(xiàn)病灶，在后期的隨訪中可能會出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)。

3. 一些患者可能在化療過程中發(fā)生疾病進展，從而失去手術(shù)切除的治愈性機會。

a. 肝轉(zhuǎn)移的發(fā)病情況。同時性肝轉(zhuǎn)移患者中有接近一半患者肝轉(zhuǎn)移呈多葉分布，常須聯(lián)合大范圍肝切除。術(shù)前化療可能不可避免地導(dǎo)致“黃肝”（脂肪性肝炎）、“藍肝”（肝竇損傷）以及出血、感染等相關(guān)合并癥。若同期切除，除手術(shù)創(chuàng)傷外，肝臟功能的恢復(fù)、化療的損傷，勢必會使手術(shù)風險更高。

b. 原發(fā)灶癥狀。同時存在肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌原發(fā)灶局部分期往往較晚，粘連、梗阻、穿孔、侵犯周圍器官的情況常見，在術(shù)中有時也可能會出現(xiàn)聯(lián)合臟器切除的情況。另外，一些術(shù)前的藥物治療也會增加原發(fā)病灶的切除風險。所以，結(jié)直腸外科醫(yī)生在選擇原發(fā)灶切除術(shù)式時，對其風險的評估也非常重要。

3、多項回顧性研究結(jié)果均不支持應(yīng)用新輔助化療

2010年，Adam等學(xué)者發(fā)表的研究對單發(fā)、異時性CRLM是否行新輔助治療給出了否定的答案。在這項回顧性研究中，術(shù)前行與未行新輔助治療的患者3年、5年DFS和OS均沒有顯著差異。2015年，基于另一項研究分析中是否行新輔助化療對于患者DFS和OS均無顯著影響的結(jié)果，邦尼（Bonney）等學(xué)者對單發(fā)的同時性CRLM是否行新輔助治療同樣給出了否定答案。即使是EORTC 40983研究，2012年重新分組分析的結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療僅在CEA升高及體能狀況（PS）評分正常的患者中獲益，對于其他患者并無顯著獲益。

2016年4月，Oncotarget雜志發(fā)表了由我院邢寶才教授開展的一項關(guān)于可切除CRLM患者術(shù)前新輔助化療療效的薈萃分析。來自18項臨床研究的6254例患者納入該研究，其中僅有1項研究證明新輔助化療可以改善患者OS——田中（Tanaka）等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，行新輔助化療的可切除患者1、3、5年OS期分別為97.8個月、67.0個月和38.9個月，未行新輔助化療的患者則分別為86.3個月、51.8個月和20.7個月，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.039）。該薈萃分析通過對效應(yīng)量進行合并后發(fā)現(xiàn)，對于所有可切除的CRLM患者行術(shù)前新輔助化療并不獲益，新輔助化療組5年DFS和5年OS的HR分別為1.38（P＝0.00）和1.19（P＝0.03）。

綜上所述，對于可切除的CRLM患者，在沒有循證醫(yī)學(xué)得出最終結(jié)果之前，應(yīng)考慮手術(shù)直接切除。

主持人小結(jié)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院邢寶才才

可切除的肝轉(zhuǎn)移是否應(yīng)該進行新輔助化療是近幾年大家討論的熱點。EORTC 40983研究結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組與單純手術(shù)組患者比較，PFS有顯著獲益，OS獲益不明顯。2015年來自荷蘭的多中心回顧性研究顯示，對于高危復(fù)發(fā)組患者，新輔助化療可以延長生存。2015年發(fā)表的ESMO肝轉(zhuǎn)移指南薈萃了近些年這方面的最新研究成果，提出對于可切除的肝轉(zhuǎn)移應(yīng)該在綜合考慮肝切除的難度與腫瘤生物學(xué)行為這兩方面因素的情況下決定是否進行新輔助化療。

總之，目前的觀點應(yīng)該是不能簡單地回答可切除的肝轉(zhuǎn)移做還是不做新輔助化療，需要根據(jù)患者的具體情況，制定個體化的治療策略。