本期主講人：

王崑教授，碩士生導(dǎo)師

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科副主任

出診時(shí)間：周二下午，周三上午

       從2015年起，ESMO將CRLM術(shù)前治療的評估分為兩個(gè)維度，按照“技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”分為“容易”和“困難”，對應(yīng)“可切除”和“不可切除”，可切除的肝轉(zhuǎn)移術(shù)前治療被稱為新輔助治療，不可切除的肝轉(zhuǎn)移術(shù)前治療被稱為轉(zhuǎn)化治療。按照“預(yù)后信息”又分為“極好”、“好”、“差”這三類。那么新輔助治療應(yīng)該做還是不做？轉(zhuǎn)化治療應(yīng)如何使用內(nèi)科手段達(dá)到可切除？

       要回答這個(gè)問題，最忌一言以蔽之。因?yàn)槟c癌肝轉(zhuǎn)移患者群體存在廣泛的異質(zhì)性，因此早在1999年Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的Yuman Fong教授就提出了Clinical Risk Score（臨床風(fēng)險(xiǎn)評分，即CRS），通過評估患者原發(fā)灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、DFI<12個(gè)月、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量>1、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑>5cm、CEA>200ng/ml這5個(gè)因素，將患者分為低危組（0-2分）和高危組（3-5分）。有了這個(gè)評分，我們再來看耳熟能詳?shù)腅ORTC 40983研究，364例患者隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組接受術(shù)前術(shù)后各6周期FOLFOX4方案化療，對照組為直接手術(shù)切除，結(jié)果如下：研究主要終點(diǎn)PFS達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.025），接受圍術(shù)期化療患者的PFS明顯延長，證明圍術(shù)期化療（FOLFOX）可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)。研究次要終點(diǎn)OS未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即兩組患者未見總生存期差異，考慮到入組患者主要以低危（0-2分）為主，因此可以理解圍術(shù)期化療對患者總生存影響有限。

        新輔助化療對低?；颊邇H僅提高了PFS，那么對于高危患者呢？在中山醫(yī)院秦新裕教授主持的研究中，低危患者總生存未見差異，而高?；颊呓邮苄螺o助治療后生存期明顯延長。相同的結(jié)論也見于法國、荷蘭的報(bào)告中。在本科劉偉醫(yī)生的META分析中，我們也印證了這個(gè)結(jié)論：高危患者（CRS=3-5）可以從新輔助化療中獲益。

         前面所述均是新輔助化療的優(yōu)勢，那么它的劣勢何在？爭議點(diǎn)圍繞在以下3方面：化療無效導(dǎo)致失去手術(shù)機(jī)會(huì)、化療肝損傷導(dǎo)致手術(shù)并發(fā)癥增加、化療有效部分病灶消失。下面逐一說明：

     （1）疾病進(jìn)展：新輔助治療期間腫瘤進(jìn)展，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的比例很低，僅占7~9%。往往這類患者手術(shù)切除預(yù)后不佳，并非錯(cuò)過了手術(shù)機(jī)會(huì)，而是通過新輔助治療進(jìn)行篩選，避免了無謂的手術(shù)。

     （2）肝臟毒性：術(shù)前化療的確可能增加肝臟損傷，提高手術(shù)并發(fā)癥及死亡率，但其中仍有一些技巧，譬如：化療周期數(shù)與手術(shù)并發(fā)癥存在相關(guān)性，術(shù)前化療6周期以下，與無術(shù)前化療相比，術(shù)后并發(fā)癥無明顯差異。因此，只要術(shù)前化療不超過6周期（一般新輔助化療也很少會(huì)達(dá)到6個(gè)周期），停藥時(shí)間足夠（一般2-4周，貝伐珠單抗6周），并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，新輔助化療并不會(huì)帶來嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡率升高。

     （3）消失病灶：文獻(xiàn)報(bào)道，新輔助化療使小病灶（<2cm）消失率為6.5~36%。>4cm病灶基本不會(huì)出現(xiàn)化療后消失情況。因此應(yīng)對措施是：嚴(yán)格基線檢查，明確初始病灶個(gè)數(shù)及分布，化療后復(fù)查時(shí)應(yīng)“對號入座”，觀察每一個(gè)病灶的變化情況。牢記化療目的是控制腫瘤，而不是“消滅”腫瘤。對于<2cm病灶，盡量減少化療周期數(shù)。增加MRI評價(jià)頻率。術(shù)中常規(guī)使用IOUS、CEUS探查。如果使用了上述方法后仍有消失病灶存在，可選擇“盲切”，即根據(jù)化療前腫瘤所處位置行肝段切除，或不予處理隨訪觀察。

          什么樣的患者不建議新輔助治療呢？根據(jù)Rene Adam教授所創(chuàng)立的Livermetsurvey網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)，對于單發(fā)異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者（1450例），圍術(shù)期化療與否和術(shù)后生存無關(guān)（p=0.57）。因此，我們推薦：對于生物學(xué)行為極好的患者可能不需要新輔助治療，一般好的患者主張行圍術(shù)期化療，生物學(xué)行為差的患者必須行圍術(shù)期化療，甚至加用靶向治療。

        那么如何判斷腫瘤的生物學(xué)行為？對于單發(fā)、異時(shí)性、直徑<5cm、且肝轉(zhuǎn)移灶遠(yuǎn)離血管的患者（約占10%）可視為生物學(xué)行為好，反之則視為生物學(xué)行為差。對于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)容易但具備一項(xiàng)或多項(xiàng)不良預(yù)后特征，或鮮有“治愈”可能的患者，目前沒有明確的最佳治療策略?？梢允褂肍OLFOX或者高強(qiáng)度的治療方案，如雙藥 靶向，

FOLFOXIRI±貝伐珠單抗進(jìn)行圍手術(shù)期化療。

       總結(jié)來看就是，低危患者新輔助治療沒有生存獲益；高?；颊咝螺o助治療可能獲益；高?；颊咝螺o助是否應(yīng)聯(lián)合靶向尚需更多證據(jù)。

      轉(zhuǎn)化治療的定義是，將不可切除病灶轉(zhuǎn)化成為可切除，以影像學(xué)最大緩解為目的。原則就是選擇患者能夠接受的最高有效率的方案，以最大限度提高切除率，改善患者生存率。在選擇化療方案應(yīng)考慮的幾個(gè)方面簡單概括就是：

準(zhǔn)：有效率（ORR）高

狠：緩解深度（DpR）大，腫瘤縮小幅度大。

快：ETS，轉(zhuǎn)化治療達(dá)到目的所需時(shí)間要短

穩(wěn)：副反應(yīng)小，安全性高

       近年來隨著靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)化治療的有效性越來越高，三藥 靶向有效率甚至達(dá)到80%以上，那么我們應(yīng)該如何選擇化療方案呢？

      對于RAS、B-Raf突變型患者，毋庸置疑只能聯(lián)用貝伐珠單抗。而對于RAS、B-Raf野生型患者，在客觀有效率上，抗EGFR優(yōu)于抗VEGF。META分析同樣支持此結(jié)論。除此之外，三藥（FOLFOXIRI）聯(lián)合貝伐珠單抗同樣可以帶來高反應(yīng)率。

        對于近2年來ASCO提出的“左右半”問題，我們可以看到，匯總幾個(gè)大型RCT研究結(jié)果，在左半結(jié)腸患者中抗EGFR明顯優(yōu)于抗VEGF（p<0.001），而在右半結(jié)腸患者中，二者差距不明顯（p=0.089）。

       也基于此，ESMO指南提出：對于左半野生型患者可以選用雙藥 抗EGFR，次選三藥 貝伐。對于右半野生型患者，則可任選上述其一。

       在兩種靶向藥物的選擇上，可考量的因素很多，我們應(yīng)該充分了解兩種靶向藥物的特點(diǎn)，個(gè)針對不同患者、不同病情，量體裁衣，制定不同的治療目標(biāo)，才能真正做到個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

品讀之后，

愿享同感。