|
引言 — 每年大約有136,830例美國(guó)人被診斷為結(jié)腸癌或直腸癌，50,310例死于該病，其中大多數(shù)為轉(zhuǎn)移性腫瘤[1]。世界各國(guó)發(fā)病率和死亡率的具體數(shù)據(jù)可從世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN database獲得。 結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)肝轉(zhuǎn)移是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。肝臟是結(jié)直腸癌患者主要的轉(zhuǎn)移部位，盡管2/3的肝轉(zhuǎn)移患者有肝外播散，但還是有一些患者轉(zhuǎn)移灶局限在肝臟。對(duì)僅有肝轉(zhuǎn)移的患者，局部治療可能是全身化療之外的一個(gè)替代選擇。 現(xiàn)有的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的局部治療手段包括外科切除術(shù)、腫瘤局部消融術(shù)[即轉(zhuǎn)移病灶直接灌注酒精或者乙酸、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)]、局部肝動(dòng)脈內(nèi)化療或化療性栓塞，以及放療(radiation therapy, RT)。在這些治療中，只有外科手術(shù)能提高生存。 盡管在過(guò)去，肝切除術(shù)僅用于同一葉最多3個(gè)病灶(若可能達(dá)到1cm切緣)且沒(méi)有肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。但在現(xiàn)代，尤其隨著手術(shù)技術(shù)的提高和全身治療的進(jìn)步[2]，所有這些“規(guī)則”都受到了挑戰(zhàn)。過(guò)去15年里，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者的結(jié)局明顯改善，這可歸因于對(duì)特定患者增加使用肝切除術(shù)以及更有效的化療[3]。 (參見(jiàn)“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身化療：已完成的臨床試驗(yàn)”) 因此，規(guī)定適合手術(shù)治療的患者標(biāo)準(zhǔn)也在發(fā)生變化，許多外科醫(yī)生對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的處理采取積極的態(tài)度。 本專題將重點(diǎn)總結(jié)手術(shù)切除和全身化療的作用。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者局部消融術(shù)、肝動(dòng)脈內(nèi)局部化療、放療的方法與結(jié)果以及Ⅳ期疾病患者的原發(fā)腫瘤處理見(jiàn)其他專題。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的非手術(shù)局部治療方案”和“用于處理和緩解Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的局部區(qū)域性方法”) 活檢確診 — 根據(jù)臨床特征情況，可能需要活檢來(lái)確診。經(jīng)皮細(xì)針針吸(fine needle aspiration, FNA)活檢的針道播種的風(fēng)險(xiǎn)看起來(lái)小(Medline數(shù)據(jù)庫(kù)中僅見(jiàn)于一小部分病例報(bào)告[4-10])，但在一項(xiàng)病例系列研究中，51例活檢證實(shí)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中有5例發(fā)生了該并發(fā)癥[11]。針道播種更多并發(fā)于原發(fā)性肝臟腫瘤的FNA活檢。 (參見(jiàn)“原發(fā)性肝細(xì)胞癌的臨床特征和診斷”，關(guān)于‘組織病理學(xué)’一節(jié)) 在剖腹手術(shù)或腹腔鏡下行結(jié)腸切除術(shù)時(shí)，如果臨床上表明需要確診肝轉(zhuǎn)移癌，為盡量減少腹膜種植的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行針吸活檢，而非用手術(shù)刀或活檢鉗切取腫瘤。在懷疑多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)，一個(gè)病灶進(jìn)行活檢往往就足以證實(shí)轉(zhuǎn)移的存在了。 手術(shù)切除 — 對(duì)僅有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，手術(shù)切除是最可能治愈患者的手段。在進(jìn)行外科治療的病例系列研究中，切除術(shù)后5年生存率24%-58%，平均40%(表 1)，手術(shù)死亡率通常小于5%[4-6,8-19]。高齡、有共病及同期進(jìn)行肝臟和結(jié)腸切除的亞組，其手術(shù)相關(guān)死亡率可能更高，且長(zhǎng)期結(jié)局可能更差。例如，一項(xiàng)基于人群的回顧性報(bào)道中，3957例進(jìn)行結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)的美國(guó)“醫(yī)療照顧”保險(xiǎn)參加者，其5年生存率僅25%[20]。盡管如此，最有效的全身化療方案的5年生存率僅為10%-11%，其中也僅有約1/5的患者能獲得持久疾病緩解[21]。 (參見(jiàn)“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身化療：一般原則”，關(guān)于‘化療與支持治療的比較’一節(jié)) 約1/3的5年生存者會(huì)死于癌癥，而10年生存者似乎可代表治愈[22]。一項(xiàng)分析顯示，連續(xù)的612例接受結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)并隨訪至少10年的患者，有102例(17%)為真正的10年生存者，而在10年生存期之后僅有1例死于特定疾病。 因?yàn)樯娅@益明顯，只要可行手術(shù)切除即為首選。遺憾的是，單純肝轉(zhuǎn)移患者中能進(jìn)行潛在根治性切除者不超過(guò)20%。大部分患者因?yàn)槟[瘤大小、部位、多灶性或肝儲(chǔ)備功能不足而不適合手術(shù)。 一些病變最初無(wú)法被切除的患者在誘導(dǎo)化療后可能轉(zhuǎn)化為可切除，但轉(zhuǎn)化率取決于多種因素，包括肝臟外科醫(yī)生對(duì)可切除性的主觀評(píng)估。病變真正無(wú)法被切除的患者，轉(zhuǎn)化率大概在5%-15%[23]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network (NCCN))的最新指南建議，將似乎有最初不能被切除的mCRC患者分為：潛在可切除和無(wú)法轉(zhuǎn)化為可切除患者兩大類。病變不能轉(zhuǎn)化為可切除的患者，應(yīng)提請(qǐng)?zhí)娲委?主要為姑息性化療)，然而對(duì)病變潛在可切除患者，誘導(dǎo)化療是合理的。 (參見(jiàn)下文‘新輔助化療’) 選擇 — 適合肝臟切除的患者的最佳選擇標(biāo)準(zhǔn)在不斷發(fā)展中，不同國(guó)家、不同醫(yī)學(xué)中心、每個(gè)肝臟外科醫(yī)生對(duì)交界性病例的可切除性的判斷標(biāo)準(zhǔn)也不同。一項(xiàng)共識(shí)聲明將下列情況定義為絕對(duì)不可切除：無(wú)法治療的肝外轉(zhuǎn)移病變、不適合手術(shù)治療，或受累肝臟超過(guò)70%或6個(gè)肝段(圖 1)[24]。 (參見(jiàn)下文‘初始不可切除轉(zhuǎn)移瘤的轉(zhuǎn)化治療’) 預(yù)測(cè)最有可能從切除術(shù)中獲益的mCRC患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(例如臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[12]及其他[8,25,26])臨床實(shí)用性有限；沒(méi)有哪一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)具備充分的辨識(shí)能力以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)切除術(shù)后所有時(shí)間點(diǎn)的疾病特異性生存情況[27]。對(duì)接受新輔助化療患者的實(shí)用性尤其不確定[28-30]。治療后臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分發(fā)生的變化是否轉(zhuǎn)化為切除術(shù)后結(jié)局的改善，尚不清楚。 (參見(jiàn)下文‘初始不可切除轉(zhuǎn)移瘤的轉(zhuǎn)化治療’) 現(xiàn)代多學(xué)科共識(shí)將可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移簡(jiǎn)單地定義為，腫瘤能被完全切除且剩余肝臟儲(chǔ)備功能足夠[31]?？紤]切除時(shí)，多數(shù)外科醫(yī)生要求影像學(xué)上沒(méi)有侵犯肝動(dòng)脈、主要的膽管、門靜脈主干或腹腔的/腹主動(dòng)脈旁的淋巴結(jié)[32]，并預(yù)計(jì)有足夠的術(shù)后肝儲(chǔ)備功能。術(shù)前肝臟磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)和術(shù)中超聲檢查是判斷病灶數(shù)目、大小、腫瘤與關(guān)鍵血管和膽道結(jié)構(gòu)臨近程度的最佳評(píng)估手段。完全切除必須是可行的。應(yīng)無(wú)肝外不可切除病灶，且原發(fā)腫瘤已根治性切除[33]。 在一些精選患者同時(shí)進(jìn)行肝臟和肝外病變切除術(shù)，可能帶來(lái)長(zhǎng)時(shí)間生存，尤其當(dāng)肝外病變是手術(shù)可切除的肺或卵巢轉(zhuǎn)移瘤時(shí)[34]。 (參見(jiàn)“肺轉(zhuǎn)移灶的外科切除：各種組織學(xué)的結(jié)局”和“用于處理和緩解Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的局部區(qū)域性方法”) 有關(guān)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤切除的現(xiàn)代方法列于附表中(表 2)[2]。 轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量和部位 — 對(duì)比增強(qiáng)的MRI比計(jì)算機(jī)斷層掃描(comupted tomography, CT)能分辨更多的肝臟病灶，是以前未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移病灶的首選一線影像學(xué)檢查。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)、診斷和分期”，關(guān)于‘肝臟MRI’一節(jié)) 如前所述，關(guān)于如何優(yōu)化選擇適合切除術(shù)的患者標(biāo)準(zhǔn)也在不斷變化中。過(guò)去，通過(guò)回顧性病例系列研究確定了肝臟切除術(shù)的禁忌證，并在一項(xiàng)納入856例患者的大型多中心回顧分析中重述了要點(diǎn)[10]。根據(jù)這些分析結(jié)果，外科醫(yī)生一直不愿給下列患者進(jìn)行切除術(shù)：轉(zhuǎn)移灶超過(guò)3個(gè)；病灶累及肝左右兩葉(即，腫瘤同時(shí)累及左半和右半肝任何段)；無(wú)法獲得1厘米切緣；有肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他肝外轉(zhuǎn)移瘤；有結(jié)直腸癌以外的其他癌癥肝轉(zhuǎn)移瘤[35]。 然而，這些相對(duì)禁忌證已經(jīng)受到挑戰(zhàn)[2]： ●隨著手術(shù)安全性和化療療效的提高，肝臟切除術(shù)在多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，甚至左右葉同時(shí)轉(zhuǎn)移的患者中起著越來(lái)越重要的作用[36-43](參見(jiàn)下文‘新輔助化療’和‘肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的治療’)。例如，在一項(xiàng)納入484例多發(fā)性轉(zhuǎn)移患者(136例轉(zhuǎn)移灶≥4，36例轉(zhuǎn)移灶≥8)的報(bào)道中，5年和10年生存率分別為47%和29%[38]。甚至轉(zhuǎn)移灶大于或等于8個(gè)的患者，其5年生存率達(dá)24%。 ●一項(xiàng)納入557例行結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者的多中心報(bào)告，探討了切緣充分的重要性[44]。在無(wú)腫瘤切緣1-4、5-9或大于10毫米3組間，5年總體生存率或肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率均無(wú)差異[44]。只有切緣陽(yáng)性的患者生存率更差、肝內(nèi)復(fù)發(fā)率更高。其他研究也觀察到類似的結(jié)果[42,45-47]。 ●肝切除術(shù)典型的禁忌證之一是存在肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這被認(rèn)為是提示手術(shù)無(wú)法成功治療的全身性疾病。這個(gè)觀點(diǎn)也受到了挑戰(zhàn)[32,48-51]。 ●同樣地，存在肝外其他部位(尤其是肺部)局限性轉(zhuǎn)移，只要病灶是可以完全根除的，也不應(yīng)該認(rèn)為其是切除術(shù)的禁忌證。然而，這類患者的結(jié)局不太良好，尤其是當(dāng)肝臟轉(zhuǎn)移灶大于6個(gè)時(shí)[53]。 (參見(jiàn)“肺轉(zhuǎn)移灶的外科切除：各種組織學(xué)的結(jié)局”，關(guān)于‘同時(shí)性或異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的意義’一節(jié)) 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 — 在選擇手術(shù)治療最佳人選時(shí)，集成的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)的作用尚不清楚。然而，在獲得進(jìn)一步數(shù)據(jù)包括一項(xiàng)加拿大試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果之前[54]，我們贊同NCCN的指南，該指南推薦存在潛在手術(shù)根治可能的mCRC患者進(jìn)行分期PET掃描。一個(gè)重要的警告是，在這種情況下PET結(jié)果可能是不可靠的，尤其是化療后。 至少在理論上，全身PET掃描有可能發(fā)現(xiàn)放射學(xué)上隱匿的肝外病灶和優(yōu)化選擇肝切除術(shù)的合適人選，減少了非治療性的剖腹手術(shù)率[4,55-57]。然而，支持PET檢查的益處的數(shù)據(jù)是不一致的： ●一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入了150例CT判斷可行肝切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，這些患者被隨機(jī)分配至僅行三相對(duì)比增強(qiáng)CT成像組或CT加一個(gè)單獨(dú)的PET掃描組，結(jié)果顯示了增加PET檢查對(duì)分期策略有益處[58]。主要的結(jié)局測(cè)定是計(jì)算無(wú)效剖腹手術(shù)(無(wú)法進(jìn)行完整的腫瘤治療或者沒(méi)有導(dǎo)致至少6個(gè)月無(wú)病生存期的剖腹手術(shù))的數(shù)量。加入PET檢查后能明顯減少無(wú)效手術(shù)數(shù)量(28% vs 45%)，每6例患者中防止1例不必要的手術(shù)。 在解釋這些結(jié)果時(shí)必須考慮到2項(xiàng)說(shuō)明。首先，這個(gè)研究分別應(yīng)用了對(duì)比增強(qiáng)CT和PET成像檢查，而非目前應(yīng)用越來(lái)越廣泛的集成PET/CT掃描，后者是在PET/CT掃描機(jī)上一次相繼完成PET和CT。PET/CT成像中CT部分在大多數(shù)中心沒(méi)有應(yīng)用靜脈造影劑完成，這會(huì)不利于肝內(nèi)和肝外小轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)。在一些機(jī)構(gòu)，PET/CT也應(yīng)用靜脈造影劑，但這種應(yīng)用并不普遍。 ●后來(lái)的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)未能證實(shí)集成PET/CT檢查的益處。該研究納入了404例具有潛在可切除的單純肝轉(zhuǎn)移病灶(隨機(jī)分組前的30日內(nèi)胸腹盆增強(qiáng)CT確定)結(jié)直腸癌患者，這些患者被隨機(jī)分為術(shù)前進(jìn)行或不進(jìn)行集成PET/CT檢查[54]。263例術(shù)前行PET/CT檢查的患者中僅21例(8%)在外科治療策略中發(fā)生了變化，包括7例(2.7%)未實(shí)施剖腹手術(shù)，4例進(jìn)行了更廣泛的肝臟手術(shù)，9例(3.4%)進(jìn)行了其他器官手術(shù)。兩組的肝切除術(shù)比例相似(試驗(yàn)組91% vs 對(duì)照組92%)，在中位隨訪36個(gè)月時(shí)，兩組生存率并無(wú)差異(兩組2年生存率均為80%)。 ●一項(xiàng)對(duì)回顧性數(shù)據(jù)的系統(tǒng)概述(應(yīng)用一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)來(lái)權(quán)衡各個(gè)研究，主要依據(jù)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和放射影像學(xué)檢查的臨床影響)的結(jié)果也提示，PET比單純CT檢查在發(fā)現(xiàn)肝外病灶方面有優(yōu)勢(shì)[55]。針對(duì)6篇被認(rèn)為質(zhì)量最高的文章中[59-64]，在PET檢查對(duì)肝臟病變方面，合并敏感性和特異性分別為80%和92%，對(duì)肝外病變的合并敏感性和特異性分別為91%和98%[55]。而CT檢查的對(duì)肝臟病變的合并敏感性和特異性分別為83%和84%，肝外病變的合并敏感性和特異性分別為61%和91%。PET檢查帶來(lái)臨床處理發(fā)生變化的比例為20%-32%(平均25%)。 再分期PET掃描結(jié)果(尤其陰性時(shí))的解讀必須結(jié)合近期治療情況。化療可能降低PET發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤的敏感性，考慮這是因?yàn)榛熀蠹?xì)胞代謝活性下降[65-67]。在一項(xiàng)研究中，化療4周內(nèi)PET掃描發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的假陰性率為87%[66]。手術(shù)的決定不應(yīng)該根據(jù)PET掃描的結(jié)果。 集成的PET/CT在選擇手術(shù)最佳人選方面的作用并未明確。然而，在獲得進(jìn)一步數(shù)據(jù)包括加拿大試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果之前，我們贊同NCCN指南，該指南推薦對(duì)存在潛在手術(shù)根治可能的mCRC患者進(jìn)行分期PET掃描。一個(gè)重要的警告是，在這種情況下PET結(jié)果可以是不可靠的，尤其是化療后。 選擇進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查的患者 — 盡管診斷性腹腔鏡檢查可發(fā)現(xiàn)隱匿的腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而防止不必要的剖腹手術(shù)，但并非所有患者都必須進(jìn)行。腹腔鏡檢查通常僅用于被認(rèn)為具有隱匿性轉(zhuǎn)移疾病風(fēng)險(xiǎn)最高的患者。 一些資料提示，應(yīng)用一項(xiàng)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以分辨出這樣的患者，該評(píng)分由下面5個(gè)術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)決定：淋巴結(jié)陽(yáng)性、無(wú)復(fù)發(fā)間期小于12個(gè)月、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤大于1個(gè)、手術(shù)前1月內(nèi)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)大于200ng/mL和最大肝轉(zhuǎn)移瘤大于5cm，這5方面是肝切除術(shù)多變量分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)[12,68]。 然而，該臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分還未被絕大多數(shù)肝膽外科醫(yī)生應(yīng)用，主要是因?yàn)樵撛u(píng)分來(lái)自5-氟尿嘧啶/亞葉酸(5-florouracil/leucovorin, 5-FU/LV)治療時(shí)代患者的數(shù)據(jù)庫(kù)，當(dāng)時(shí)化療沒(méi)有常規(guī)在肝切除術(shù)前應(yīng)用，且切除多個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶也并不普遍。在現(xiàn)代治療范例中，并不經(jīng)常應(yīng)用腹腔鏡，這尤其是因?yàn)楹芏嗷颊咴谛型瑫r(shí)性原發(fā)腫瘤切除時(shí)會(huì)進(jìn)行腹膜的外科探查。 我們對(duì)放射影像學(xué)檢查(即CT、MRI或PET)懷疑癌癥小范圍擴(kuò)散的患者和風(fēng)險(xiǎn)高得其他特定病例(例如化療無(wú)效的異時(shí)性多發(fā)肝轉(zhuǎn)移)應(yīng)用診斷性腹腔鏡檢查。 新輔助化療 — 全身化療療效的不斷提升，激發(fā)起大家對(duì)肝切除前術(shù)前或全身新輔助化療的關(guān)注。初始全身性化療經(jīng)常用于進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)前(尤其是同時(shí)性轉(zhuǎn)移的患者)，其作為評(píng)估轉(zhuǎn)移病變自然病程的一種手段。然而，盡管真實(shí)的發(fā)生率可能較低，但新輔助全身性化療還有可能使最初不能被切除的大的或者處于關(guān)鍵位置的肝臟轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)化為可切除病變。新輔助化療的最佳選擇標(biāo)準(zhǔn)、具體的方案和使用時(shí)間，以及在表現(xiàn)出同時(shí)性轉(zhuǎn)移的患者[69]中化療與手術(shù)交叉結(jié)合的最佳方法，均尚未確定。 在接受奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的新輔助化療后進(jìn)行切除術(shù)的患者中，肝毒性和較高的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率的報(bào)道越來(lái)越多，這多少降低了對(duì)新輔助治療的熱衷程度，尤其對(duì)于初始可切除的肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量很少的患者。 我們推薦以下方法： ●對(duì)低危(健康狀況良好、4個(gè)或4個(gè)以下病灶)、肝轉(zhuǎn)移灶可能被切除的患者，應(yīng)該選擇初始手術(shù)而非新輔助化療，隨后進(jìn)行術(shù)后化療。 ●對(duì)高危、肝轉(zhuǎn)移灶臨界可切除或不能切除的患者，首選新輔助化療。 不管選擇何種具體方案，新輔助化療的治療時(shí)間應(yīng)該是有限的，放射影像學(xué)反應(yīng)評(píng)估大概每隔6周進(jìn)行1次，一旦轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)化為明顯可切除性病變即應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。肝切除術(shù)距離化療完成的時(shí)間應(yīng)該至少需要4周，如果治療方案中包含貝伐珠單抗，應(yīng)間隔6-8周。 (參見(jiàn)下文‘化療相關(guān)性肝中毒’) 化療相關(guān)性肝中毒 — 術(shù)前接受含有伊立替康或奧沙利鉑的化療方案的患者，其肝臟的脂肪變性[(化療相關(guān)性脂肪性肝炎(chemotherapy-associated steatohepatitis, CASH)]、血管損傷和目前稱之為特發(fā)性非硬化性門靜脈高壓癥(包括結(jié)節(jié)性再生性增生)的報(bào)道降低了對(duì)肝切除術(shù)前行全身性化療的熱衷[70-81](參見(jiàn)“非肝硬化性門靜脈高壓”，關(guān)于‘特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓(包括結(jié)節(jié)性再生性增生)’一節(jié)和“不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身性化療：治療推薦”)： ●肝竇異常(稱為肝竇阻塞綜合征)被描述為類似靜脈阻塞性疾病的特點(diǎn)，主要見(jiàn)于肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)前接受奧沙利鉑的患者[74,77,78,80-85]。(參見(jiàn)“造血干細(xì)胞移植后肝竇阻塞綜合征(肝小靜脈閉塞病)的診斷”) ●除了有血管改變之外，3例接受奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶新輔助化療治療肝轉(zhuǎn)移瘤的患者，報(bào)道了結(jié)節(jié)性再生性增生[現(xiàn)在稱為特發(fā)性非硬化性門靜脈高壓癥(包括結(jié)節(jié)性再生性增生)，妨礙了后續(xù)切除術(shù)][79]。 (參見(jiàn)“非肝硬化性門靜脈高壓”，關(guān)于‘特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓(包括結(jié)節(jié)性再生性增生)’一節(jié)) ●含伊立替康方案更常引起肝脂肪變性和脂肪性肝炎[73,77,81,85]。一項(xiàng)報(bào)道比較了325例有肝脂肪變性和160例沒(méi)有肝脂肪變性患者肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)的結(jié)局[73]。有肝脂肪變性的患者更可能接受了術(shù)前化療，中重度肝脂肪變性的患者有66%接受了術(shù)前化療，輕度脂肪變性患者中該比例為55%，而沒(méi)有脂肪變性患者組則為38%。中重度肝脂肪變性組的術(shù)后60天死亡率有比輕度或無(wú)肝脂肪變性組更差的趨勢(shì)，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，中重度脂肪變性是肝切除后發(fā)生并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 有關(guān)肝竇損害或脂肪性肝炎是否增加圍手術(shù)期并發(fā)癥/死亡的風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)結(jié)果并不一致[77,82,86,87]。在一項(xiàng)研究中，脂肪性肝炎患者比無(wú)脂肪性肝炎患者的90日死亡率明顯更高(15% vs 2%)[77]。 其他研究提示，風(fēng)險(xiǎn)取決于術(shù)前治療持續(xù)時(shí)間和/或時(shí)機(jī)的安排[78,88,89]： ●一篇報(bào)道中，化療超過(guò)12周或手術(shù)距離化療結(jié)束間隔4周或更短時(shí)間的患者，易發(fā)生更多的術(shù)后并發(fā)癥、更高的再次手術(shù)率和更長(zhǎng)的住院時(shí)間[88]。 ●其他學(xué)者提倡，有手術(shù)計(jì)劃的患者術(shù)前化療不超過(guò)4個(gè)周期(16周)，因?yàn)榇笥?6周并不改善病理反應(yīng)反而增加化療相關(guān)的肝損害和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[89]。 越來(lái)越多的數(shù)據(jù)提示，在接受新輔助化療的患者中應(yīng)用超順磁性氧化鐵增強(qiáng)MRI檢查，可術(shù)前發(fā)現(xiàn)肝竇損害。在一項(xiàng)報(bào)告中，60例接受新輔助化療的患者(大多數(shù)接受12周或以上的以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案)中，24例MRI檢查懷疑為中至重度肝竇阻塞，且23例在術(shù)中被證實(shí)[80]。MRI的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87%、89%、83%和92%。該項(xiàng)MRI技術(shù)尚未廣泛應(yīng)用。 此外，通過(guò)無(wú)創(chuàng)手段發(fā)現(xiàn)新輔助化療引起的這類肝損害的患者，延期后是否能被更安全地切除以及需要延期多久都尚未明確。 其他一些研究提示，奧沙利鉑治療期間脾體積增加是肝竇損害和其導(dǎo)致的門靜脈高壓的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志，也可作為一個(gè)簡(jiǎn)單的鑒別具有發(fā)生該并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的患者的方法[90]。在我們的經(jīng)驗(yàn)中，這對(duì)臨床上幫助很小。 貝伐珠單抗相關(guān)性問(wèn)題 — 與不加用貝伐珠單抗的方案相比，在奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的方案中加用貝伐珠單抗能引起腫瘤消退發(fā)生率小幅增高[91]。然而，獲得這些優(yōu)勢(shì)的代價(jià)是明顯的治療相關(guān)毒性。 (參見(jiàn)“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身化療：已完成的臨床試驗(yàn)”，關(guān)于‘一線治療’一節(jié)) 毒性 — 貝伐珠單抗可引起干擾轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，例如腦卒中和動(dòng)脈血栓栓塞事件(大約2%)、腸穿孔(2%)和出血(3-4級(jí)，2%)。另外，傷口愈合受損和可能損傷肝臟再生方面的問(wèn)題，可能影響轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的安全性問(wèn)題，尤其是在應(yīng)用貝伐珠單抗后不久就實(shí)施手術(shù)時(shí)。 (參見(jiàn)“抗血管生成分子靶向藥物的毒性：非心血管影響”和“分子靶向抗血管生成藥物的毒性：對(duì)心血管的影響”) 多個(gè)回顧性病例系列研究探討了切除術(shù)前接受貝伐珠單抗的患者的轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的安全性問(wèn)題[92-99]，沒(méi)有研究提示貝伐珠單抗會(huì)帶來(lái)更多的出血、傷口愈合和功能恢復(fù)的問(wèn)題。在門靜脈栓塞(該方法通過(guò)增加未來(lái)剩余肝臟體積來(lái)提高可切除性[100])后，貝伐珠單抗是否損害肝臟再生尚不清楚，而現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不一致[98,101,102]。進(jìn)行肝臟切除的患者門靜脈栓塞的基本原理和技術(shù)將在別處討論。 (參見(jiàn)“肝切除術(shù)概述”，關(guān)于‘術(shù)前PVE與其他替代選擇’一節(jié)) 因?yàn)?a href='https://www./contents/zh-Hans/92834?source=see_link'>貝伐珠單抗的半衰期長(zhǎng)(20日)，通常推薦擇期肝臟切除術(shù)距離最后一劑貝伐珠單抗至少28日，但最好應(yīng)距離6-8周。 (參見(jiàn)“抗血管生成分子靶向藥物的毒性：非心血管影響”，關(guān)于‘肝臟轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)’一節(jié)) 然而，目前關(guān)于術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率和最后一劑貝伐珠單抗距離手術(shù)時(shí)間的數(shù)據(jù)是不一致的： ●至少一些數(shù)據(jù)提示，貝伐珠單抗距離手術(shù)的時(shí)間可以縮短至5周而未增加圍手術(shù)期并發(fā)癥[92]。 ●一項(xiàng)來(lái)自社區(qū)為基礎(chǔ)的貝利珠單抗方案治療效果的調(diào)查(Bevacizumab Regimens' Investigation of Treatment Effects, BRiTE)觀察性隊(duì)列的報(bào)告中，521例應(yīng)用貝伐珠單抗后接受手術(shù)的患者，在手術(shù)前少于2周、2-4周、4-6周、6-8周，或者大于或等于8周接受最后一劑貝伐珠單抗，嚴(yán)重傷口并發(fā)癥發(fā)生率分別為10%、3%、3%、6%和2%[103]。 ●其他研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥與最后一劑貝伐珠單抗距離手術(shù)天數(shù)(≤60日 vs ＞60日)具有相關(guān)性[96]。 在奧沙利鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療方案中加用貝伐珠單抗可能減少奧沙利鉑相關(guān)肝損害的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[85,99,104,105]。然而，這個(gè)發(fā)現(xiàn)尚未在前瞻性研究中得到證實(shí)。 療效評(píng)估 — 采用規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，如實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)(表 3)評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)細(xì)胞毒性藥物的反應(yīng)；但可能并不適用于生物制劑，如貝伐珠單抗(貝伐珠單抗的作用機(jī)制是抑制細(xì)胞生長(zhǎng))。已提出新的基于CT的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，可能在接受術(shù)前化療(聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗)的患者中能更嚴(yán)密地預(yù)測(cè)病理緩解和延長(zhǎng)的生存期[106,107]。然而，這需要進(jìn)一步確認(rèn)和證實(shí)。 初始可切除病變 — 對(duì)最初肝轉(zhuǎn)移瘤可切除的患者，通常的順序(尤其對(duì)同時(shí)性轉(zhuǎn)移患者)是先行全身化療以便早期發(fā)現(xiàn)侵襲性疾病的進(jìn)展，隨后重新評(píng)估手術(shù)可行性。如果是廣泛的疾病進(jìn)展，切除術(shù)可能沒(méi)有特別的益處。另一方面，如果疾病緩解或穩(wěn)定，可嘗試切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。 (參見(jiàn)下文‘轉(zhuǎn)移患者肝切除術(shù)的時(shí)機(jī)’) 異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者先進(jìn)行手術(shù)可能是一個(gè)合理選擇。一項(xiàng)歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)試驗(yàn)探討了圍手術(shù)期化療是否能改善肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者生存的問(wèn)題，該研究納入了364例之前未接受過(guò)奧沙利鉑治療、轉(zhuǎn)移灶不超過(guò)4個(gè)的患者，并將其隨機(jī)分為肝切除術(shù)聯(lián)合或者不聯(lián)合亞葉酸、氟尿嘧啶、奧沙利鉑(folinic acid, fluorouracil, oxaliplatin, FOLFOX)4化療(表 4)[108]。術(shù)前、術(shù)后各給予6個(gè)周期(12周)化療。重要的發(fā)現(xiàn)如下： ●182例分配至化療組的患者中，67例有客觀緩解(4例完全緩解)；而11例有疾病進(jìn)展，其中8例被認(rèn)為不再適合切除術(shù)?？傮w上，83%患者成功切除，與單純手術(shù)組的成功切除(84%)比例相當(dāng)。因此，關(guān)于初始化療可能造成可切除病灶變?yōu)椴豢汕谐膯?wèn)題，在該研究中并沒(méi)有得以體現(xiàn)。而且，先行化療改進(jìn)了肝切除患者的選擇。在先行手術(shù)的170例患者中有18例(11%)進(jìn)行了非治療性剖腹手術(shù)，相比之下，在先行化療的159例患者中僅有8例(5%)進(jìn)行了非治療性剖腹手術(shù)。 ●化療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高(25% vs 16%)。接受圍手術(shù)期化療組患者肝功能衰竭(7% vs 5%)、膽瘺(8% vs 4%)和腹腔內(nèi)感染(7% vs 2%)比例更高。然而，術(shù)后死亡率不比單純手術(shù)組高(1例 vs 2例)。 ●最新數(shù)據(jù)表明，在中位隨訪8.5年時(shí)，化療組5年無(wú)疾病進(jìn)展生存率有增長(zhǎng)的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(38% vs 30%，HR 0.81，P=0.068)[109]。分析中去除不合格病例后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 因此，對(duì)可能被切除的異時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，先行化療與先行切除術(shù)相比是否有凈受益尚不確定。我們通常傾向于立即切除而非先行化療。然而，這些決定常常必須個(gè)體化對(duì)待，要考慮下列問(wèn)題： ●是否存在充分的風(fēng)險(xiǎn)或提示存在可能的不良腫瘤生物學(xué)特征，以至于增加另一個(gè)因素(即化療時(shí)進(jìn)展)就足以否定了切除術(shù)的可行性？ ●患者是否合并糖尿病、肥胖或其他損害肝臟健康的因素，就使得術(shù)前化療導(dǎo)致的任何程度的肝臟損傷都可能是明顯有害的？ ●是否腫瘤目前雖可切除，但稍微有一點(diǎn)緩解即會(huì)使手術(shù)難度明顯降低(例如，使外科醫(yī)生更容易做到手術(shù)的切緣陰性、更容易避免重要的肝靜脈或使開(kāi)腹手術(shù)轉(zhuǎn)為腹腔鏡切除)？ ●患者是否曾經(jīng)完成了FOLFOX輔助化療？如果完成，那是多久以前？ 方案選擇 — 初始可切除的肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助治療最佳方案尚未確立。NCCN指南建議，F(xiàn)OLFOX或亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康(folinic acid, fluorouracil, irinotecan, FOLFIRI)或卡培他濱加奧沙利鉑(capecitabine plus oxaliplatin, XELOX)聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，或FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗，或FOLFOX聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗(如果KRAS為野生型)(表 4)。 (參見(jiàn)“小腸癌和大腸癌的治療方案”) 考慮到獲益較小和重大并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，我們?cè)谶@種情況下并不應(yīng)用貝伐珠單抗[110]。 (參見(jiàn)“抗血管生成分子靶向藥物的毒性：非心血管影響”和“分子靶向抗血管生成藥物的毒性：對(duì)心血管的影響”) 鑒于對(duì)至少一些試驗(yàn)中的增加西妥昔單抗所帶來(lái)的增加收益和可能的更差結(jié)局的問(wèn)題，我們即使在KRAS野生型的腫瘤患者中也并不選擇先行使用FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗。例如，在EPOC試驗(yàn)中，272例KRAS野生型的轉(zhuǎn)移灶可切除的mCRC患者，被隨機(jī)分配至FOLFOX聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗組，術(shù)前術(shù)后各化療12周，加用西妥昔單抗導(dǎo)致明顯更差的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)(加用西妥昔單抗14.1個(gè)月 vs 20.5個(gè)月)[111]。 初始不可切除轉(zhuǎn)移瘤的轉(zhuǎn)化治療 — “轉(zhuǎn)化治療”這一術(shù)語(yǔ)已被提出，用于指定在初始不能切除的僅限于肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用誘導(dǎo)化療[112]。據(jù)報(bào)道“初始不能切除”肝轉(zhuǎn)移患者中，12%-33%有充分的客觀緩解允許實(shí)施隨后的完全(R0)切除術(shù)(表 5)[70,113-119]。5年平均生存率30%-35%，結(jié)果遠(yuǎn)優(yōu)于單純化療(即使應(yīng)用最有效的方案，5年生存率也只是10%-11%)所期望的結(jié)果。 (參見(jiàn)“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身化療：一般原則”，關(guān)于‘化療與支持治療的比較’一節(jié)) 然而，這些報(bào)道中對(duì)“初始不能切除”的定義是主觀性的，部分取決于肝外科醫(yī)生的積極性。我們的經(jīng)驗(yàn)是，真正不能手術(shù)切除的患者，通過(guò)新輔助化療轉(zhuǎn)化為可切除的比例相當(dāng)?shù)?即使對(duì)于很積極的外科醫(yī)生，也僅約大概為5%-15%)。 即使應(yīng)用最有效的方案，新輔助化療后病理學(xué)完全緩解率僅4%-9%[70,120,121]。大部分放射影像學(xué)完全緩解的病灶(在一項(xiàng)病例系列研究中占83%[122])，仍有活性腫瘤成分。因此，即使是在臨床上完全緩解的病例，仍然需要切除術(shù)。關(guān)于進(jìn)行化療的患者的PET掃描準(zhǔn)確性的問(wèn)題，已在上文討論。 (參見(jiàn)上文‘正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描’) 方案選擇 — 用于新輔助治療的最佳方案尚未確定，但考慮到轉(zhuǎn)移瘤初始不可切除的患者緩解率和隨后的手術(shù)切除率之間具有密切的相關(guān)性，通常選擇客觀緩解率高的方案[123,124]。腫瘤緩解通常應(yīng)用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)量化(表 3)[125,126]。 (參見(jiàn)“不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身性化療：治療推薦”和“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身化療：一般原則”，關(guān)于‘治療期間的評(píng)估’一節(jié)) 既含奧沙利鉑又含伊立體康的方案如亞葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康(folinic acid, 5-FU, oxaliplatin, and irinotecan, FOLFOXIRI)(表 6)是否能獲得更高的切除率尚不清楚。據(jù)報(bào)道，肝轉(zhuǎn)移灶初始不能切除的患者應(yīng)用FOLFOXIRI后，成功切除率高[117,118,127]。然而，TRIBE試驗(yàn)對(duì)比了mCRC不能被切除的患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI或聯(lián)合FOLFIRI方案，其初步報(bào)告顯示，聯(lián)合FOLFOXIRI并沒(méi)有明顯提高二期完全(R0)肝切除率(15% vs 12%)，反且毒性明顯更多[128]。 (參見(jiàn)“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身化療：已完成的臨床試驗(yàn)”，關(guān)于‘一線IROX和FOLFOXIRI方案’一節(jié)) 據(jù)說(shuō)，盡管沒(méi)有被證實(shí)，在含奧沙利鉑或伊立替康的化療基礎(chǔ)上加用生物制劑[即西妥昔單抗或帕尼單抗(針對(duì)RAS野生型腫瘤患者個(gè)體)或貝伐珠單抗]，可能增加潛在可切除患者數(shù)量和改善結(jié)局[120,129-133]。 (參見(jiàn)“不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身性化療：治療推薦”，關(guān)于‘RAS突變’一節(jié)和“小腸癌和大腸癌的治療方案”) 下面是化療聯(lián)合或不聯(lián)合生物制劑的隨機(jī)試驗(yàn)資料： ●針對(duì)EGFR的靶向藥物治療所帶來(lái)的益處即使有也是極少的。應(yīng)用西妥昔單抗新輔助療法治療不可切除結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移(cetuximab in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases, CELIM)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)中，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案顯示切除率高達(dá)34%，但因缺乏未接受西妥昔單抗的對(duì)照組而妨礙了評(píng)價(jià)西妥昔單抗在其中的作用[132]。 ●在大型隨機(jī)試驗(yàn)中，XELOX或FOLFOX基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗僅能中度提高切除率(8.4% vs 單純化療6.1%)[131]。 ●將兩個(gè)單抗治療加入細(xì)胞毒性方案不能帶來(lái)任何的益處[136,137]。 在化療基礎(chǔ)上加用生物制劑帶來(lái)的極少益處必須與同時(shí)帶來(lái)的高成本和潛在增加的毒性(尤其是聯(lián)合貝伐珠單抗時(shí))做出權(quán)衡。 (參見(jiàn)上文‘貝伐珠單抗相關(guān)性問(wèn)題’) 不管應(yīng)用什么方案，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移可切除的患者，術(shù)前化療因其潛在的肝毒性而應(yīng)將周期限制在4個(gè)。如果腫瘤進(jìn)一步縮小將明顯降低肝切除術(shù)的難度，再增加2-4個(gè)術(shù)前化療周期可能也是有益的。 (參見(jiàn)上文‘化療相關(guān)性肝中毒’) NCCN指南建議下面任一方案均為合理選擇(表 4)(參見(jiàn)“小腸癌和大腸癌的治療方案”)： ●FOLFOX或XELOX或FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗或 ●FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗或FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗(僅限于KRAS野生型) ●FOLFOXIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗 ●對(duì)前12個(gè)月內(nèi)接受過(guò)FOLFOX輔助化療的異時(shí)性轉(zhuǎn)移患者，F(xiàn)OLFIRI或伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，或FOLFIRI或伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗(僅限于KRAS野生型) ●NCCN指南進(jìn)一步推薦，如果手術(shù)切除目標(biāo)合理，患者應(yīng)每2月進(jìn)行一次再評(píng)估來(lái)決定是否轉(zhuǎn)化為可切除病灶。 我們認(rèn)為下列方案為合理選擇：?jiǎn)渭僃OLFOX(表 7)、FOLFOXIRI(表 6)[117,118]，或RAS野生型腫瘤患者應(yīng)用FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗(表 4)或聯(lián)合帕尼單抗。 (參見(jiàn)“不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身性化療：治療推薦”，關(guān)于‘西妥昔單抗和帕尼單抗的益處’一節(jié)和“不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身性化療：治療推薦”和“小腸癌和大腸癌的治療方案”) 肝動(dòng)脈內(nèi)化療的作用 — 實(shí)施肝動(dòng)脈內(nèi)(hepatic intraarterial, HIA)化療的基本原理在下文進(jìn)行詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)下文‘局部治療’) 局部治療聯(lián)合或不聯(lián)合全身治療以降低肝轉(zhuǎn)移灶分期的益處尚不明確；多數(shù)支持單純肝動(dòng)脈內(nèi)化療或肝動(dòng)脈內(nèi)化療聯(lián)合全身化療有益的資料來(lái)自Memorial Sloan Kettering癌癥中心，目前尚無(wú)比較單純肝動(dòng)脈內(nèi)化療或肝動(dòng)脈內(nèi)化療聯(lián)合全身化療與單純?nèi)砘煹碾S機(jī)試驗(yàn)的發(fā)表： ●一項(xiàng)單中心研究中，49例初始不能切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌患者接受肝動(dòng)脈內(nèi)氟尿苷(floxuridine, FUDR)聯(lián)合全身化療(奧沙利鉑加伊立替康)。結(jié)果顯示，92%的患者有完全或部分緩解，23例(43%)可進(jìn)行隨后的切除術(shù)，19例切緣陰性[138]。整個(gè)患者組從肝動(dòng)脈泵置入起的中位總生存期為40個(gè)月?？偟膩?lái)說(shuō)，92%的患者對(duì)化療有完全或部分緩解，23例(43%)可進(jìn)行隨后的切除術(shù)，19例切緣陰性。整個(gè)患者組從肝動(dòng)脈泵置入起的中位總生存期為40個(gè)月。 ●在一項(xiàng)納入了87例患者的病例系列研究中，多數(shù)為初始不可切除的單純結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，既往全身化療未能令其轉(zhuǎn)化為病灶可能被切除者。對(duì)這些患者應(yīng)用肝動(dòng)脈內(nèi)奧沙利鉑聯(lián)合全身5-氟尿嘧啶和亞葉酸進(jìn)行化療[139]。肝動(dòng)脈內(nèi)化療的中位療程數(shù)是8個(gè)。總共有23例患者進(jìn)行了外科手術(shù)，14例(總數(shù)的16%)患者切除術(shù)是成功的。在所有進(jìn)行外科手術(shù)的患者中，5年生存率為56%(沒(méi)有進(jìn)行手術(shù)的患者5年生存率為0)，但僅1例患者仍無(wú)復(fù)發(fā)。 盡管這些結(jié)果看起來(lái)很樂(lè)觀，但紐約以外其他地方的很多醫(yī)生并不應(yīng)用這項(xiàng)治療措施。評(píng)價(jià)肝動(dòng)脈內(nèi)化療對(duì)于新輔助全身化療作用的唯一方法是通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在完成這些試驗(yàn)之前，當(dāng)需要新輔助化療時(shí)，需要選擇全身化療而非局部治療。NCCN指南在病灶初始不能被切除的患者中，并沒(méi)有將肝動(dòng)脈灌注治療納入新輔助化療選擇中。 未完全切除的轉(zhuǎn)移病灶的局部治療選擇 — 射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)或冷凍手術(shù)有時(shí)可用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶肉眼觀切除未完全，或偶然發(fā)現(xiàn)無(wú)法手術(shù)切除的小病灶。這個(gè)主題將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的非手術(shù)局部治療方案”，關(guān)于‘腫瘤消融’一節(jié)) 對(duì)于腫瘤肉眼完全切除但因?yàn)猷徑芑蚨喟l(fā)結(jié)節(jié)而無(wú)法得到無(wú)腫瘤切緣的患者，可能不必進(jìn)一步局部治療，尤其是采用超聲刀進(jìn)行肝切除術(shù)時(shí)[44]。一項(xiàng)來(lái)自3個(gè)研究中心匯集的病例系列研究證實(shí)了這一點(diǎn)。這項(xiàng)研究對(duì)436例患者的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行了肉眼下的完全性、可能根治性的切除術(shù)，234例患者顯微鏡下完全切除(R0)，而202例鏡下切緣陽(yáng)性(R1切除)[140]。并未給予R1切除患者進(jìn)一步的局部治療(對(duì)切緣進(jìn)行氬氣束或雙極電凝除外)，但大部分(88%)給予術(shù)后化療(78%的R0切除者進(jìn)行了術(shù)后化療)。 在中期位隨訪40個(gè)月時(shí)，R1切除患者的肝內(nèi)復(fù)發(fā)率更高，但手術(shù)切緣處復(fù)發(fā)率并不增高。另外，兩組的5年和10年總體生存率相似(R0組61%和43%，而R1組57%和37%)。多變量分析中，術(shù)前癌胚抗原水平和肝切除術(shù)范圍大(≥3段)是不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而R1切除不是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 這些資料支持這一觀點(diǎn)：無(wú)法達(dá)到切緣陰性，并不一定是肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)的絕對(duì)禁忌證(參見(jiàn)上文‘選擇’)。但是，完全(R0)切除術(shù)始終是任何切除術(shù)的目標(biāo)。目前資料并不支持，預(yù)知會(huì)有殘余病灶時(shí)仍計(jì)劃手術(shù)治療。 轉(zhuǎn)移患者肝切除術(shù)的時(shí)機(jī) — 在初始就診即有肝轉(zhuǎn)移的患者，其肝切除術(shù)的時(shí)機(jī)存在爭(zhēng)議。一些報(bào)道提示，這些患者預(yù)后差，至少部分原因是不能切除臨床隱匿的肝微小轉(zhuǎn)移病灶[5,141]。 理論上，延遲肝切除術(shù)3-6個(gè)月時(shí)會(huì)使轉(zhuǎn)移病變的生物學(xué)行為變得明顯，因此更有利于選擇出肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)可能是有治愈價(jià)值的患者。延期切除術(shù)似乎并不增加患者因初始轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)而導(dǎo)致的不可切除性[142]，然而如果患者在這段間隔時(shí)間并不治療，便可導(dǎo)致需要切除的肝臟體積增加，而這是術(shù)后并發(fā)癥的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素。 一個(gè)潛在的解決方法是在確診和肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)間期進(jìn)行經(jīng)皮RFA[143]。另一個(gè)方法是在這期間進(jìn)行化療，該方法可能使一些初始不能切除或臨界可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)化為日后可成功施行肝切除術(shù)的病灶。 (參見(jiàn)上文‘新輔助化療’和“結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的非手術(shù)局部治療方案”) 從患者的角度，明顯更傾向于同時(shí)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，幾項(xiàng)手術(shù)病例系列研究和一項(xiàng)meta分析沒(méi)有證實(shí)一期手術(shù)比延期(分期)肝切除術(shù)生存情況更差或并發(fā)癥發(fā)病率更高，除非需行大范圍的(3個(gè)或3個(gè)以上肝段)肝切除術(shù)[142,144-151]。一期手術(shù)對(duì)小體積(4個(gè)或更少，受累小于3個(gè)肝段，或都在同一葉)的潛在可切除肝轉(zhuǎn)移患者可能是合理選擇。因有同時(shí)性第二原發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)生率大約3%-5%，如果可能，應(yīng)在術(shù)前行全結(jié)腸鏡檢查。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌切除術(shù)后監(jiān)測(cè)”，關(guān)于‘診斷第二原發(fā)癌和息肉’一節(jié)) 另一方面，如果同時(shí)有5個(gè)或更多潛在可切除肝轉(zhuǎn)移病灶(除非都在同一葉)，兩葉均受累或病變因位置原因?yàn)榕R界可切除，先行化療隨后進(jìn)行病情評(píng)估再行延期切除術(shù)可能是更佳策略。 (參見(jiàn)上文‘新輔助化療’) 肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的治療 — 如上所述，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶有限的患者行切除術(shù)有明顯的生存獲益。轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后全身或局部治療的作用未能確定。 全身化療 — 數(shù)量有限的研究探討了肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的全身化療的益處；目前還沒(méi)有明確證據(jù)表明用此方法比單純觀察有明確的生存獲益。 兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相仿的隨機(jī)試驗(yàn)，始于20世紀(jì)90年代早期[法國(guó)FFCD 9002和EORTC/加拿大國(guó)立癌癥研究所(National Cancer Institute of Canada, NCIC)試驗(yàn)]，但兩項(xiàng)研究均因招募被試者緩慢而提前結(jié)束[152,153]。FFCD試驗(yàn)計(jì)劃入組200例患者，隨機(jī)分配173例患者至肝切除術(shù)后行6個(gè)月5-氟尿嘧啶和亞葉酸全身化療(2種藥物均連用5日，一月1次，共6個(gè)月)組或術(shù)后單純觀察組[153]。5年時(shí)，接受化療患者的無(wú)疾病生存率(主要研究終點(diǎn))更高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5年時(shí)34% vs 27%)，但生存率僅有提高的趨勢(shì)(51% vs 41%)。 EORTC試驗(yàn)應(yīng)用了相同的化療方案，但沒(méi)有單獨(dú)發(fā)表結(jié)果。在一個(gè)對(duì)這兩項(xiàng)試驗(yàn)的聯(lián)合分析中(總共278例患者)，中位無(wú)進(jìn)展生存期(28個(gè)月 vs 19個(gè)月，P=0.058)和中位總體生存期(62個(gè)月 vs 47個(gè)月)間的差異盡管可能有臨床意義，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[152]。 這些數(shù)據(jù)為這個(gè)人群切除術(shù)后輔助化療獲益提供了原理上的證據(jù)。然而，這些試驗(yàn)中應(yīng)用的化療用現(xiàn)代的標(biāo)準(zhǔn)看被認(rèn)為不夠好。對(duì)不可切除的mCRC患者而言，新的藥物如奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗和西妥昔單抗的引入能將中位生存期由6-7個(gè)月明顯延長(zhǎng)至20-24個(gè)月。 (參見(jiàn)“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身化療：已完成的臨床試驗(yàn)”) 關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后應(yīng)用這些現(xiàn)代化療方案獲益的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較有限[108,154]： ●EORTC的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶初始可切除的患者的圍手術(shù)期FOLFOX化療(術(shù)前術(shù)后各6個(gè)周期)相比于單純觀察的效果進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，在3年疾病無(wú)進(jìn)展生存率方面，化療相比單純手術(shù)有提高的趨勢(shì)[108]。(參見(jiàn)上文‘初始可切除病變’) ●一項(xiàng)多中心試驗(yàn)對(duì)5-氟尿嘧啶和亞葉酸基礎(chǔ)上加用伊立替康的益處進(jìn)行了研究，321例單純肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行完全手術(shù)切除后，被隨機(jī)分為每2周1次短期輸注5-氟尿嘧啶加亞葉酸，持續(xù)治療24周，或以上藥物同時(shí)聯(lián)合伊立替康(180mg/m2，每2周1次；持續(xù)24周)[154]。在中位隨訪42個(gè)月時(shí)，加用伊立替康組的無(wú)病生存期無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(中位時(shí)間25個(gè)月 vs 22個(gè)月)。 ●EORTC的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)探討了使用西妥昔單抗的益處，該項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了肝轉(zhuǎn)移灶初始可切除的患者采用圍手術(shù)期奧沙利鉑加氟嘧啶化療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗(術(shù)前術(shù)后各12周)的效果。在2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會(huì)上報(bào)道的初步報(bào)告中，加用西妥昔單抗引起疾病無(wú)進(jìn)展生存情況明顯更差?？紤]到這些數(shù)據(jù)以及Ⅱ或Ⅲ期結(jié)腸癌患者中使用西妥昔單抗輔助治療缺乏益處，因此在此種情況下不推薦使用西妥昔單抗。 (參見(jiàn)“Ⅲ期(淋巴結(jié)陽(yáng)性)結(jié)腸癌切除術(shù)后的輔助治療”，關(guān)于‘西妥昔單抗’一節(jié)) 盡管數(shù)據(jù)貧乏，NCCN最新指南推薦，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)的患者在圍手術(shù)期進(jìn)行總共6個(gè)月有活性的全身化療方案治療。據(jù)最新可用資料提示，輔助應(yīng)用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶、西妥昔單抗和貝伐珠單抗缺乏獲益，我們認(rèn)為不應(yīng)選擇FOLFIRI和任何含西妥昔單抗或貝伐珠單抗的方案。我們及其他機(jī)構(gòu)(包括NCCN)認(rèn)為，單純FOLFOX(表 7)或XELOX(表 8)是這組患者的首選方案[156]。 局部治療 — 進(jìn)行了可能的根治性切除術(shù)后的患者，超過(guò)一半復(fù)發(fā)的主要位置仍為肝臟。以上觀察，加上5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的全身輔助化療在淋巴結(jié)陽(yáng)性結(jié)腸癌患者中有被證明有效，這引起了研究者對(duì)局部治療的研究。 單純肝動(dòng)脈內(nèi)化療 — 肝轉(zhuǎn)移灶主要由肝動(dòng)脈供血為轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后實(shí)施局部肝動(dòng)脈內(nèi)化療提供了理論依據(jù)。 盡管病例數(shù)小于40例的小型隨機(jī)研究結(jié)果初期令人振奮[157,158]，但大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果卻令人失望。一項(xiàng)美國(guó)協(xié)作組研究將單發(fā)或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶可切除的患者隨機(jī)分至單純手術(shù)組或手術(shù)聯(lián)合肝動(dòng)脈內(nèi)氟尿苷組，結(jié)果顯示，患者招募不足以探討輔助治療的效用[159]。 隨后的德國(guó)試驗(yàn)在期中分析提示肝動(dòng)脈內(nèi)治療的結(jié)局更差后提前終止[160]。這項(xiàng)隨機(jī)研究比較了226例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后，使用肝動(dòng)脈內(nèi)5-氟尿嘧啶加亞葉酸和不應(yīng)用治療的效果。結(jié)果顯示，治療組患者中位生存期更短(35個(gè)月 vs 41個(gè)月)，兩組腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間相似(14.2個(gè)月 vs 13.7個(gè)月)。 很多患者在肝外進(jìn)展的現(xiàn)象使人著力于以5-FU為基礎(chǔ)的局部治療和全身化療聯(lián)合應(yīng)用。 肝動(dòng)脈內(nèi)化療聯(lián)合全身治療 — 一項(xiàng)協(xié)作組研究，將完全性切除的患者隨機(jī)分為術(shù)后觀察和肝動(dòng)脈內(nèi)氟尿苷聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶；這項(xiàng)研究評(píng)估了全身化療聯(lián)合肝動(dòng)脈內(nèi)化療的益處。不幸的是，9年中僅招募到109例患者[161]。最終分析僅限于75例合格病例(對(duì)照組45例和化療組30例)，全身化療聯(lián)合局部治療使得疾病復(fù)發(fā)時(shí)間明顯更長(zhǎng)，并具有更高的4年無(wú)肝臟復(fù)發(fā)生存率(67% vs 43%)和總體無(wú)復(fù)發(fā)生存率(46% vs 25%)。然而，在中位總生存期方面無(wú)益處。 另一項(xiàng)納入了156例mCRC患者的研究應(yīng)用了稍有不同的治療方案；患者在肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后隨機(jī)接受6個(gè)月亞葉酸和5-氟尿嘧啶全身化療或6個(gè)周期肝動(dòng)脈內(nèi)氟尿苷聯(lián)合全身亞葉酸和5-氟尿嘧啶治療[162]。聯(lián)合治療使得2年生存率(86% vs 72%)和2年肝內(nèi)腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)率(90% vs 60%)明顯增高。 這項(xiàng)病例系列研究后來(lái)的隨訪時(shí)間超過(guò)10年報(bào)告提示，獲益可能僅限于單純切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的亞組患者[163]。通過(guò)使用Fong等人定義的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(下列因素每項(xiàng)計(jì)1分：原發(fā)灶淋巴結(jié)陽(yáng)性、從原發(fā)病到轉(zhuǎn)移病變之間的無(wú)病生存期小于12個(gè)月、肝轉(zhuǎn)移灶超過(guò)1個(gè)、最大肝臟腫瘤大于5cm和癌胚抗原水平大于200ng/mL[12])發(fā)現(xiàn)，對(duì)于臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在0-2分的患者，聯(lián)合治療較單純手術(shù)沒(méi)有明顯改善生存時(shí)間(兩組中位生存時(shí)間均為83個(gè)月)。然而，對(duì)于臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分3-5分的患者，聯(lián)合治療能明顯改善結(jié)局(中位生存時(shí)間60個(gè)月 vs 38個(gè)月，10年生存率39% vs 16%)。這個(gè)病例系列研究證明了，一些患者在富有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行肝臟切除術(shù)達(dá)到的多好的結(jié)局，局部治療能改善肝臟腫瘤的控制率。 更新近的研究正在探索聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈內(nèi)化療和靜脈用伊立替康或奧沙利鉑的方案[164,165]。盡管治療可耐受且早期結(jié)果令人振奮，但治療有益的最終證據(jù)需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。NSABP C-09就是這樣的臨床試驗(yàn)且正在進(jìn)行中，比較了在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后，單純?nèi)響?yīng)用卡培他濱加奧沙利鉑或以上方案與肝動(dòng)脈內(nèi)氟尿苷交替應(yīng)用。 肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后常規(guī)應(yīng)用肝動(dòng)脈內(nèi)化療尚未被廣泛接受。肝動(dòng)脈內(nèi)泵的置入增加了手術(shù)的復(fù)雜程度，在一項(xiàng)病例系列研究中，隨機(jī)接受局部聯(lián)合全身化療的患者，僅19%完成了醫(yī)生開(kāi)具的療程[162]。通過(guò)肝動(dòng)脈內(nèi)釋放的氟尿苷導(dǎo)致肝膽毒性和現(xiàn)代全身化療方案的高反應(yīng)率，這兩點(diǎn)將限制肝切除術(shù)后肝動(dòng)脈內(nèi)化療的應(yīng)用。 (參見(jiàn)“肝病患者的化療肝毒性和劑量調(diào)整”，關(guān)于‘氟尿苷’一節(jié)) 然而，NCCN最新指南表明，在這種治療的手術(shù)和內(nèi)科方面均有經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)中，肝切除術(shù)后應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合或不聯(lián)合全身5-氟尿嘧啶和亞葉酸是合理的方法。 肝動(dòng)脈內(nèi)化療加其他局部治療 — 其他研究者正在探索以肝動(dòng)脈內(nèi)氟脲苷為基礎(chǔ)的化療結(jié)合肝轉(zhuǎn)移灶部分減瘤術(shù)的作用，部分減瘤術(shù)通過(guò)外科切除術(shù)或冷凍手術(shù)來(lái)完成[166]。在這些初步研究獲得結(jié)果之前，在這些患者中應(yīng)用肝動(dòng)脈內(nèi)化療應(yīng)仍認(rèn)為是試驗(yàn)性的。 門靜脈輸注 — 因?yàn)楦蝿?dòng)脈內(nèi)氟尿苷有膽管硬化的風(fēng)險(xiǎn)，所以門靜脈給藥方式被探討作為一個(gè)替代選擇(參見(jiàn)“結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的非手術(shù)局部治療方案”，關(guān)于‘優(yōu)化化療方案’一節(jié))?？商綔y(cè)的轉(zhuǎn)移灶90%的血供來(lái)自肝動(dòng)脈，而微小肝轉(zhuǎn)移灶(與膽管樹)的血供主要依賴門靜脈。像肝動(dòng)脈灌注一樣，門靜脈灌注(portal vein infusion, PVI)具有明顯增加局部藥物暴露的優(yōu)勢(shì)。 在美國(guó)希望之城(City of Hope)醫(yī)療中心進(jìn)行的2項(xiàng)試驗(yàn)中，評(píng)估了單純肝轉(zhuǎn)移的病灶切除術(shù)或射頻治療后輔助采用PVI氟尿苷的可能獲益情況[167]。全身給予5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合PVI氟尿苷，后者連用14日后休息14日，劑量約為肝動(dòng)脈內(nèi)使用氟尿苷的2倍。盡管藥物誘導(dǎo)性肝毒性發(fā)生率低，但總體生存率和無(wú)病生存率(3年時(shí)分別為42%和19%)比肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后應(yīng)用肝動(dòng)脈內(nèi)氟尿苷聯(lián)合全身5-氟尿嘧啶加亞葉酸所報(bào)道的稍低[161,162]。因此，該治療方法的作用似乎有限。 肝臟放療 — 外照射和通過(guò)釔標(biāo)記微球體的內(nèi)放療的應(yīng)用將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的非手術(shù)局部治療方案”) 轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的監(jiān)測(cè) — 推薦進(jìn)行結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)后監(jiān)測(cè)，目的是辨別通過(guò)進(jìn)一步外科干預(yù)可能根治的患者以及篩查第二原發(fā)癌癥和息肉。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌切除術(shù)后監(jiān)測(cè)”) 大部分單純肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者切除術(shù)后，會(huì)有肝臟和肺部病灶的復(fù)發(fā)，進(jìn)一步手術(shù)切除可能會(huì)治療這些復(fù)發(fā)病灶。 (參見(jiàn)“肺轉(zhuǎn)移灶的外科切除：各種組織學(xué)的結(jié)局”和“肺轉(zhuǎn)移灶的外科切除：各種組織學(xué)的結(jié)局”，關(guān)于‘結(jié)直腸癌’一節(jié)) 肝臟是約35%-40%的患者唯一的復(fù)發(fā)部位[10,168,169]。二次復(fù)發(fā)肝切除術(shù)后5年生存率可高達(dá)43%，具有可接受的并發(fā)癥發(fā)病率和圍手術(shù)期死亡率。 (參見(jiàn)下文‘復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移病灶再次切除術(shù)’) 有關(guān)mCRC肝切除術(shù)后最佳隨訪策略的依據(jù)有限[170,171]，2013年ASCO關(guān)于結(jié)直腸癌術(shù)后最新監(jiān)測(cè)指南得出結(jié)論認(rèn)為，對(duì)這組患者還無(wú)法制定具體推薦[172]。然而，NCCN共識(shí)指南推薦，對(duì)于通過(guò)手術(shù)達(dá)到無(wú)疾病證據(jù)(no evidence of disease, NED)的Ⅳ期患者使用下面的隨訪監(jiān)測(cè)策略： ●前2年每3-6個(gè)月進(jìn)行1次癌胚抗原檢查，隨后3年每6個(gè)月檢查1次 ●前2年每3-6個(gè)月進(jìn)行1次胸/腹和盆部的CT檢查，隨后每6-12個(gè)月檢查1次，總計(jì)5年 ●1年時(shí)行結(jié)腸鏡檢查，如果3年時(shí)未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性腺瘤，則每5年復(fù)查1次；如果發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性腺瘤，則1年時(shí)復(fù)查 我們同意上述推薦。然而，僅在認(rèn)為患者是再次行潛在根治性切除術(shù)的合適人選時(shí)，術(shù)后監(jiān)測(cè)才是必須的。 下面的報(bào)告探討了基于CT檢查的隨訪對(duì)發(fā)現(xiàn)可切除復(fù)發(fā)病灶的影響： ●一項(xiàng)回顧性研究納入了14年里在一個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行單純結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)的705例患者[169]。所有患者隨訪監(jiān)測(cè)方法相似，監(jiān)測(cè)包括：在3、6、12、18和24個(gè)月時(shí)進(jìn)行門診檢查，隨后每年1次門診，每次門診均檢測(cè)癌胚抗原和癌抗原(cancer antigen, CA)19-9水平。另外，所有患者前2年每3個(gè)月進(jìn)行1次胸、腹和盆部CT檢查，隨后3年每隔6個(gè)月檢查1次，第6-10年每年檢查1次。 ●另一項(xiàng)探討了檢測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)的病例系列研究報(bào)道，復(fù)發(fā)疾病中有23%通過(guò)癌胚抗原升高發(fā)現(xiàn)而缺乏常規(guī)影像檢查陽(yáng)性表現(xiàn)，46%通過(guò)癌胚抗原升高同時(shí)有影像學(xué)上陽(yáng)性表現(xiàn)，31%通過(guò)單純影像學(xué)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)[171]。 復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移病灶再次切除術(shù) — 盡管尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)其益處，但可能考慮在一般狀況和日常生活活動(dòng)能力良好、沒(méi)有肝外病變的肝內(nèi)復(fù)發(fā)特定患者中進(jìn)行再次肝切除術(shù)。在一些報(bào)道的病例系列研究中，圍手術(shù)期死亡率低于5%，在2-5年時(shí)總體生存率20%-43%(表 9)[16,49,173-186]。 術(shù)后無(wú)疾病復(fù)發(fā)間隔時(shí)間超過(guò)一年的患者，進(jìn)行再次切除的結(jié)局似乎更好[169,175]。其他與不良結(jié)局有關(guān)的因素包括：初次肝轉(zhuǎn)移灶行同時(shí)性切除和第2次肝切除術(shù)時(shí)存在多發(fā)病灶[176,177,181]。 患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的患者。 以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過(guò)檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。) ●基礎(chǔ)篇(參見(jiàn)“患者教育：結(jié)腸和直腸癌(基礎(chǔ)篇)”) ●高級(jí)篇(參見(jiàn)“Patient education: Colon and rectal cancer (Beyond the Basics)”和“Patient education: Colorectal cancer treatment; metastatic cancer (Beyond the Basics)”) 總結(jié)與推薦 ●單純肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者的唯一可能治愈的措施是外科切除術(shù)。被恰當(dāng)選出的、轉(zhuǎn)移灶小于或等于4個(gè)的患者，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率平均為30%；在至少4個(gè)當(dāng)代的病例系列研究中，5年總體生存率約為58%。(參見(jiàn)上文‘手術(shù)切除’) ·有累及肝總動(dòng)脈、肝總管或膽總管，或者門靜脈主干的影像學(xué)證據(jù)。 ·肝受累范圍過(guò)廣(＞70%，超過(guò)6個(gè)段(圖 1)，或所有3個(gè)肝靜脈受累) ·預(yù)計(jì)術(shù)后剩余肝臟儲(chǔ)備不足 ●集成的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)在選擇手術(shù)最佳人選方面的作用尚未明確。然而，在獲得包括加拿大試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的進(jìn)一步數(shù)據(jù)前[54]，我們贊同美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN指南；該指南推薦使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)對(duì)似乎存在潛在手術(shù)可根治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者進(jìn)行分期。一個(gè)重要的警告是，在這種情況下正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)結(jié)果可能是不可靠的，尤其是化療后。 (參見(jiàn)上文‘正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描’) ●我們建議不應(yīng)用臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分選擇進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查的患者(Grade 2C)。我們只有在下面情況進(jìn)行初始的診斷性腹腔鏡檢查：根據(jù)術(shù)前放射影像學(xué)檢查懷疑小體積癌癥擴(kuò)散的患者，以及腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的其他特定患者(例如，患者有原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的異時(shí)性出現(xiàn)，并且存在多個(gè)對(duì)化療無(wú)反應(yīng)的肝轉(zhuǎn)移病灶)。 (參見(jiàn)上文‘選擇進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查的患者’) ●如果肝轉(zhuǎn)移灶具有潛在可切除性，我們建議對(duì)轉(zhuǎn)移灶在4個(gè)及以下且健康狀況良好的患者，直接手術(shù)切除而非先行化療，除非期望化療后腫瘤縮小以使手術(shù)難度明顯降低(Grade 2B)。對(duì)于一般狀況和日常生活活動(dòng)能力良好的患者，如果有4個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶(除非所有病灶在一葉上)、放射影像學(xué)上懷疑肝門淋巴結(jié)受累，或左右兩葉疾病(即腫瘤同時(shí)累及左半和右半肝的任何節(jié)段)，我們建議先行全身化療再行手術(shù)重新評(píng)估(Grade 2C)。(參見(jiàn)上文‘初始可切除病變’) ●初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移患者先行化療是合理選擇。而能夠降低轉(zhuǎn)移灶的分期，使真正轉(zhuǎn)移灶不能切除的患者通過(guò)化療轉(zhuǎn)化為可切除病灶的可能性僅有10%-15%。另外，術(shù)前更長(zhǎng)時(shí)間的化療增加肝毒性和術(shù)后并發(fā)癥的可能。 ●對(duì)于初次就診時(shí)就有肝轉(zhuǎn)移的患者，行肝臟切除術(shù)的最佳時(shí)機(jī)尚不明確。我們建議同期手術(shù)，如果可行(Grade 2C)。如不可行，肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)可以在原發(fā)灶切除術(shù)后6-8周進(jìn)行。 (參見(jiàn)上文‘轉(zhuǎn)移患者肝切除術(shù)的時(shí)機(jī)’) ●肝轉(zhuǎn)移灶完全切除術(shù)后的最佳術(shù)后治療策略不明確。目前缺乏發(fā)表了的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的臨床實(shí)踐，我們建議完成6個(gè)月含奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的全身化療(Grade 2C)。我們推薦不在這些患者中應(yīng)用伊立替康為基礎(chǔ)的方案(Grade 1B)。(參見(jiàn)上文‘肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的治療’) ●對(duì)于治療后達(dá)到無(wú)病生存的患者，如果考慮患者仍為可能的再次根治性切除術(shù)的合適人選，治療后必須隨訪監(jiān)測(cè)。治療后隨訪監(jiān)測(cè)策略的共識(shí)指南推薦可在美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN中獲得。 (參見(jiàn)上文‘轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的監(jiān)測(cè)’) |
|
|
來(lái)自： 昵稱52275572 > 《腸癌》
