?作者簡介：

王慧博士：20世紀(jì)和21世紀(jì)交替時(shí)期山西大學(xué)附中美女學(xué)霸，清華大學(xué)生物系本科，美國杜克大學(xué)藥理系博士，目前在某跨國藥企從事博士后研究，是菠蘿本科，博士雙料直系師妹。

經(jīng)過這幾十年的癌癥基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐，市場上有沒有針對胰腺癌的特效藥物呢？回答是基本沒有。目前標(biāo)準(zhǔn)治療手段依然是傳統(tǒng)的手術(shù)+化療藥物+放療。如果發(fā)現(xiàn)得早，沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，手術(shù)配合放療、化療的治療效果可能會好一丁點(diǎn)兒。而對已經(jīng)轉(zhuǎn)移的胰腺癌，現(xiàn)在基本沒有什么辦法。雖然聯(lián)合使用厄洛替尼(erlotinib；EGFR基因突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物)與傳統(tǒng)化療能起到一些效果，但很微弱，也只能算是沒有辦法的選擇了。所以，胰腺癌高居不下的致死率并不僅僅是因?yàn)樵缙谠\斷的難度，更多的原因在胰腺癌特殊的基因突變導(dǎo)致了具有強(qiáng)大抗性的腫瘤細(xì)胞。

導(dǎo)致惡性胰腺癌的主要腫瘤基因突變發(fā)生在一個叫做KRas的基因上。如果你讀過菠蘿的腫瘤系列科普，你應(yīng)該會對基因突變有所了解。雖然不同的癌癥病人的KRas基因突變可能不一樣，但這些突變都會讓KRas基因的功能更強(qiáng)大。很不幸的是，突變后功能更強(qiáng)大的Kras是最可怕的促癌基因之一，從而導(dǎo)致有Kras基因突變的癌細(xì)胞成為癌細(xì)胞中的戰(zhàn)斗機(jī)：除了生長很快，可以短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移外，大部分時(shí)候?qū)鹘y(tǒng)的放療化療很不敏感。所以大多數(shù)Kras突變后的腫瘤目前都是不治之癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，所有的胰腺癌里>95%有KRas的突變。雖然很多其他的腫瘤（比如腦癌，肺癌，結(jié)腸癌）里面也會有相當(dāng)部分病人有KRas的突變，但是沒有任何一種腫瘤會有像胰腺癌一樣如此高的KRas突變頻率。

要真正地利用化學(xué)療法有效治療胰腺癌，KRas是一個避不開的話題。盡管它是最早被發(fā)現(xiàn)的促癌基因之一，也是最普遍的腫瘤突變基因之一，但是目前沒有任何有效的辦法攻擊有KRas突變的腫瘤。在所有類型的腫瘤里面，KRas突變陽性的病例能占到30%以上。關(guān)于KRas如何促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，生長和轉(zhuǎn)移并不在本文討論之列。無數(shù)科學(xué)家和制藥公司嘗試著去尋找和設(shè)計(jì)小分子藥物直接抑制突變KRas的功能，但是目前為止，他們無一例外都失敗了。學(xué)術(shù)界和制藥界最終形成了一個無可奈何的共識：KRas是個 “Undruggable”的蛋白。意思就是說，基本上沒有希望找到直接攻擊KRas的藥物——“無藥可醫(yī)”。這話最早的出處我無從考據(jù)，但是我能夠理解說這話人的沮喪。由于KRas突變在腫瘤中如此普遍，找到一個能有效殺滅KRas腫瘤細(xì)胞的方法，可能意味著每年數(shù)以百萬計(jì)的腫瘤患者的壽命和生活質(zhì)量得到顯著的延長和改善。所以仍然有很多研究人員沒有放棄希望，他們繼續(xù)孜孜不倦的尋找進(jìn)攻KRas的辦法。下面就是我認(rèn)為最激動人心的一些進(jìn)展。

雖然KRas本身看似無比強(qiáng)大，無懈可擊，但是如同大力神阿喀琉斯會有腳踝上面的致命缺陷，KRas看起來也有。KRas驅(qū)動的腫瘤細(xì)胞由于細(xì)胞的增生速度特別快，細(xì)胞內(nèi)的代謝活動也異常旺盛。野蠻生長的副產(chǎn)品是毒性物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的，而這個毒性物質(zhì)，就是傳說中需要被“抗氧化物質(zhì)”中和掉的毒素氧自由基。這些過量的自由基會對細(xì)胞造成傷害，它的作用原理和雙氧水殺菌差不多，都是通過破壞細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，脂類和DNA從而造成細(xì)胞毒性。但是KRas突變的癌細(xì)胞鼓搗出了一套強(qiáng)大的抗氧化的機(jī)制清理這些氧自由基，使得Kras突變的腫瘤細(xì)胞能夠在大量自由基積累的存在下仍然生存。打個簡單的比方，就像武俠小說里面的邪派高手練的速成功夫，雖然進(jìn)步神速，但總是有這樣那樣小說家杜撰的走火入魔的危險(xiǎn)，日積月累就會傷了這條經(jīng)那支脈的。但是如果幸運(yùn)的話能像令狐沖一樣同時(shí)修煉少林的易筋經(jīng)，這些副作用就不足為慮了。KRas腫瘤細(xì)胞就像是化功大法加易筋經(jīng)，進(jìn)步快不說還安全，所以就可以笑傲癌群。

理論上，如果我們能夠阻止KRas的抗氧化功能，應(yīng)該能夠阻止KRas腫瘤細(xì)胞對自身的修復(fù)，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的效果。這就相當(dāng)于把令狐沖變成了任我行，光練化功大法沒有易筋經(jīng)最后功力反噬，Duang～把自己搞死了。有意思的是，正常細(xì)胞內(nèi)的氧自由基比較低，并不需要高級的抗氧化作用，所以抑制Kras細(xì)胞抗氧化機(jī)制應(yīng)該不會對正常細(xì)胞造成大的損害。大概就像普通人或者玄門正宗，雖然不練功或者進(jìn)步慢點(diǎn)，但是也不會有走火入魔的危險(xiǎn)，不用滿世界找易筋經(jīng)也能活。最近，瑞典和奧地利的兩個研究組取得了很漂亮的成果：他們發(fā)現(xiàn)的小分子抑制劑能夠阻止KRas細(xì)胞的抗氧化機(jī)制，從而選擇性的殺滅KRas腫瘤細(xì)胞，而且對普通體細(xì)胞毒性很小。他們發(fā)現(xiàn)的兩類小分子藥物從藥理學(xué)的各個角度看潛力都不錯，應(yīng)該會比較快進(jìn)入臨床試驗(yàn)(2,3)。

另外一個來自加州大學(xué)舊金山分校的研究組則更加勇敢，他們通過不懈的努力，找到了一條有可能直接攻擊突變KRas的途徑。他們設(shè)計(jì)了一類小分子化合物，它們能夠特異性的攻擊KRas眾多突變其中的一種（KRasG12C，簡單說就是改變了KRas蛋白質(zhì)上的一個氨基酸從而大大提高了它的戰(zhàn)斗力）。這是科學(xué)家們第一次能夠直接用小分子阻止突變后的KRas蛋白的功能，說明KRas并非無懈可擊。在此基礎(chǔ)上，他們成立了一個制藥公司Araxes Pharmacerticals，致力于將這組小分子藥物推向市場。這組小分子化合物同樣也是十分值得期待的(4)。

以上列舉了治療KRas突變腫瘤眾多努力中看起來比較有希望的兩例，但離此藥物真正通過審批進(jìn)入市場福澤廣大患者還有很長時(shí)間。目前，真正離患者更近的應(yīng)該算是腫瘤的免疫療法了。

免疫療法近幾年在腫瘤治療領(lǐng)域取得了巨大的成功。對于免疫療法的原理有興趣的同學(xué)，請重溫菠蘿在癌癥系列中寫的“免疫療法，抗癌藥物的第三次革命”。百時(shí)美施貴寶以及默克等公司開發(fā)的CTLA4,PD-1抗體在治療惡性黑色素瘤上效果及其顯著，CAR-T療法也開始嶄露頭角。在此大背景下，各大中小制藥公司紛紛布局免疫治療。臨床上涌現(xiàn)了一大批針對轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)，或者對傳統(tǒng)放化療不敏感的腫瘤患者開發(fā)的免疫治療藥物。胰腺癌自然是一個重要的戰(zhàn)場。我對正在進(jìn)行胰腺癌臨床實(shí)驗(yàn)的免疫療法在下面做了一個總結(jié)列表。表中大部分臨床實(shí)驗(yàn)針對的是無法手術(shù)治療或術(shù)后、放化療后復(fù)發(fā)的患者，其中任何一個藥物的成功都將是胰腺癌患者的福音。鑒于免疫療法在其他一些惡性腫瘤上取得的巨大成功，我們有理由對免疫療法攻克胰腺癌寄予厚望。希望在將來的兩三年內(nèi)會聽到相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的好消息。大家有興趣的話可以經(jīng)常關(guān)注報(bào)道其臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的新聞。

在科學(xué)家們的努力下，我們相信在不久的將來，也許是接下來的十年，也許是二十年，一定會有更先進(jìn)的療法和藥物出現(xiàn)，幫助我們遏制胰腺癌這個可怕的健康殺手。

胰腺癌免疫療法臨床試驗(yàn)小結(jié)

引用文獻(xiàn)：

1.A fight for life that united a field. Nature 478, 163-164 doi:10.1038/478163a

2.MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool,Nature 508, 215–221doi:10.1038/nature13181

3. Stereospecifictargeting of MTH1 by (S)-crizotinibas an anticancer strategy, Nature 508, 222–227 doi:10.1038/nature13194

4.K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effectorinteractions. Nature 503(7477):548-51 doi: 10.1038/nature12796.