KRAS是最常見的致癌基因（所有RAS突變的85%）之一，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的結(jié)腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為非小細(xì)胞肺癌）。其中，比較常見的突變類型為G12C、G12D和G12V。雖然針對KRAS G12C突變的小分子抑制劑已經(jīng)獲得批準(zhǔn)【如：sotorasib（AMG 510）、adagrasib（MRTX849）】，但對于高度流行的KRAS G12D/G12V突變患者還沒有針對性的治療方法。

TCR-T療法需要從患者身上獲取T細(xì)胞，為T細(xì)胞配備新的T細(xì)胞受體，使其能夠靶向特定的癌癥抗原的療法，這種新型的療法可以允許醫(yī)生為每個患者的腫瘤和不同類型的T細(xì)胞選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行工程改造，使治療個體化，并為患者提供更大的緩解希望。

圖注：TCR-T細(xì)胞療法的原理

延伸閱讀

2022年6月，著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項研究顯示，使用靶向癌細(xì)胞表達(dá)的KRAS G12D突變體的自體T細(xì)胞療法，一名接受過多種前期治療的患者獲得深度并且持久的腫瘤縮小。

在這項研究中，研究人員使用的是T細(xì)胞受體（TCR）細(xì)胞療法。TCR能夠識別被癌癥細(xì)胞的HLA蛋白呈遞在細(xì)胞表面的腫瘤抗原。在這項研究中，研究人員將胰腺癌患者的T細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造，表達(dá)了兩種不同的TCR，它們能夠識別被HLA-C*08:02分子呈遞的包含G12D突變的多肽。這兩種TCR不但能夠精準(zhǔn)識別包含G12D突變的多肽，而且不會對野生型的KRAS產(chǎn)生反應(yīng)，從而能夠精準(zhǔn)靶向攜帶KRAS G12D突變的胰腺癌細(xì)胞。

這名胰腺癌患者在接受TCR細(xì)胞療法治療后的第一次臨床隨訪中（即細(xì)胞輸注1個月后），通過計算機(jī)斷層掃描觀察到轉(zhuǎn)移性肺病變消退，根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，總體客觀部分緩解為62%；在細(xì)胞移植后6個月的最新隨訪中，腫瘤仍在繼續(xù)消退，總體部分緩解率為72%。

總體而言，TCR細(xì)胞治療可以靶向細(xì)胞內(nèi)腫瘤特異性抗原，但依賴于患者的特定HLA基因型。我們在本研究中使用的KRAS G12D特異性TCR受HLA-C*08:02的限制。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的靶向KRAS G12D和其他受不同HLA分子限制的KRAS熱點(diǎn)突變體的TCR可以將針對突變體KRAS的TCR細(xì)胞治療擴(kuò)展到更多的患者。

雖然該胰腺癌患者的臨床反應(yīng)的持久性仍有待確定，但本病例報告表明，針對KRAS G12D熱點(diǎn)突變的TCR細(xì)胞治療能夠介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性胰腺癌的消退。因此，有必要進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，以確定該療法在胰腺癌和其他表達(dá)KRAS G12D的癌癥中的治療潛力。

研究藥物：KRAS-G12V和KRAS-G12D TCR-T（I期）

試驗(yàn)類型：單臂試驗(yàn)

適應(yīng)癥：KRAS G12V或KRAS G12D突變的多瘤種患者（二線及以上）

申辦方：中國人民解放軍總醫(yī)院

用藥周期

KRAS-G12V和KRAS-G12D T細(xì)胞受體基因修飾的T細(xì)胞的用法用量：每袋100ml±5ml，其中含有1×10^8至1×10^10個細(xì)胞，沒有對照組，患者入組后百分百給藥。采用3+3試驗(yàn)設(shè)計，分低、中、高3個劑量組。

入選標(biāo)準(zhǔn)

1、18-75歲，性別不限。

2、有明確可測量病灶。

3、由組織病理學(xué)確診的多瘤種患者。

4、KRAS G12V和KRAS G12D突變陽性，突變腫瘤細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞比例＞5%。

5、HLA配型至少包含A1101。

6、ECOG體力狀態(tài)評分0-1分。

7、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受患者。

8、最近一次治療所帶來的毒副作用應(yīng)得到恢復(fù)至1級（脫發(fā)除外），與最近一次化療至少間隔4周；最近一次的靶向治療或免疫治療至少間隔3周。

9、預(yù)計生存期≥3個月。

10、白細(xì)胞計數(shù)：3.5×10^9/L～10×10^9/L，淋巴細(xì)胞：1.0×10^9/L～3.2×10^9/L，血紅蛋白濃度≥80g/L，血小板≥60×10^9/L。

11、重要臟器功能基本正常：心臟超聲提示心臟射血分?jǐn)?shù)≥50%，心電圖未見明顯異常；血氧飽合度≥95%；肌酐清除率 CG 公式≥60ml/min；ALT和AST≤3.0×ULN；血清膽紅素≤2.0×ULN；血清脂肪酶和淀粉酶≤1.5 ULN；血清白蛋白≥30g/L。

12、具備單采或者靜脈采血足夠的靜脈通路，并且沒有其他的血細(xì)胞分離禁忌癥。

13、同意在研究期間及研究結(jié)束后3月采取積極的避孕措施。

14、同意48周的檢查計劃及隨訪計劃，并積極配合。

15、本人或監(jiān)護(hù)人同意參加本臨床試驗(yàn)，并在參加本試驗(yàn)前簽署書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)

1、移植后產(chǎn)生移植物抗宿主病（GVHD），或在過去1個月內(nèi)服用免疫抑制劑治療。

2、最近5年有其他惡性疾病史（治愈的皮膚癌和宮頸原位癌除外）。

3、已經(jīng)接受或正在接受其它臨床藥物試驗(yàn)或其它基因治療、細(xì)胞治療。

4、任何在治療期內(nèi)有懷孕計劃，具備懷孕可能性的女性需要在細(xì)胞治療前48小時內(nèi)進(jìn)行一次血清妊娠診斷，以排除懷孕。

5、哺乳期婦女。

6、無法控制的活動性感染。

7、處于激活感染期的HBV、HCV陽性。

8、HIV陽性。

9、正在使用免疫抑制劑或全身性類固醇治療（吸入治療除外）。

10、有間質(zhì)性肺病且≥2度。

11、臨床上嚴(yán)重的心臟?。∟YHA）II 級或更嚴(yán)重的充血性心力衰竭或嚴(yán)重的需要藥物干預(yù)的心律失常。

12、不能控制的甲減、甲亢。

13、患有先天的免疫缺陷疾病或者骨髓缺陷疾病。

14、未控制的癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦血管意外或精神障礙史。

15、依從性差或存在研究者認(rèn)為不適宜納入研究的情況。

16、其他：研究者評估不宜入組。

研究中心

北京

具體啟動情況以后期咨詢?yōu)闇?zhǔn)

參考來源：

https://www.