胰腺癌又被稱作“癌王”，它將癌癥所有的“惡毒”之處展現(xiàn)得淋漓盡致：起病隱匿、鑒別困難、進(jìn)展迅速、容易轉(zhuǎn)移、治療困難……如果不接受任何治療，晚期胰腺癌患者的中位生存期僅有4個(gè)月左右！

這樣的特點(diǎn)，導(dǎo)致了大量的胰腺癌患者直到發(fā)展至Ⅳ期，才開始接受系統(tǒng)的治療。但是晚期以及轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療又非常困難，患者可以選擇的方案并不多，接受治療的過程中也極易發(fā)生耐藥、進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移。

直到近幾年，大量新靶點(diǎn)的藥物以及療法投入臨床，才終于改變了這樣的困境。這一次，基因藥物匯為大家總結(jié)了胰腺癌靶向治療最關(guān)鍵的6個(gè)靶點(diǎn)。其中，3個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)有獲批上市用于胰腺癌治療的藥物，3個(gè)靶點(diǎn)的藥物正處于臨床研究當(dāng)中，非常值得關(guān)注。

從致病的角度來說，BRCA1和BRCA2是家族性胰腺癌最常見的原因。BRCA2突變的攜帶者在一生的某個(gè)時(shí)刻罹患胰腺癌的概率高達(dá)5%~10%，BRCA1突變則會(huì)導(dǎo)致胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2~4倍。

而且這類突變能夠?qū)е碌陌┌Y不僅僅只有胰腺癌，還包括了乳腺癌（10倍）、卵巢癌（50倍）、前列腺癌（4.5倍）等等。因此如果家族當(dāng)中有相關(guān)的癌癥病史，家屬一定要注意做好篩查，定期體檢。

以治療BRCA1/2突變最經(jīng)典的藥物之一，奧拉帕利（Olaparib）為例。這款藥物在2019年12月獲得了美國食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于一線化療后獲益、疾病未進(jìn)展的胰腺癌。

為該項(xiàng)批準(zhǔn)提供依據(jù)的是Ⅲ期POLO試驗(yàn)的結(jié)果。這項(xiàng)試驗(yàn)為來自4個(gè)大洲、119個(gè)醫(yī)學(xué)中心的3315例患者進(jìn)行了BRCA突變的篩查，其中7.5%的患者被發(fā)現(xiàn)存在這類突變。這些患者接受了一線鉑類化療，治療時(shí)間超過16周，并在獲益之后，接受奧拉帕利或安慰劑的維持治療。

結(jié)果顯示，接受奧拉帕利治療的患者，無進(jìn)展生存期幾乎達(dá)到了安慰劑的兩倍（7.4個(gè)月 vs 3.8個(gè)月）。奧拉帕利治療，能夠明顯降低轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者發(fā)生疾病進(jìn)展或者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

KRAS是胰腺癌最主要的幾個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變之一，根據(jù)既往的研究，其檢出率在10%左右。

盡管KRAS突變的重要性一直備受關(guān)注，但相關(guān)藥物以及治療方案的研發(fā)進(jìn)展一直不太理想。自從被確認(rèn)為原癌突變以后的超過三十年內(nèi)，KRAS抑制劑的研發(fā)都止步不前。并不是沒有新藥問世，只是各類新藥的療效都不盡理想，很難真正投入臨床。

直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）雜志上的文章，公開了被認(rèn)為是將KRAS從“不可治”扭轉(zhuǎn)為“可治”的顛覆性研究成果。來自加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了KRAS突變蛋白質(zhì)上能夠被小分子藥物結(jié)合的位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了使用藥物使KRAS蛋白質(zhì)失活的突破。

至2019年，Sotorasib（AMG510）同樣在Nature震撼登場(chǎng)，才向所有人證明——KRAS突變的“不可成藥”終于成為了歷史，KRAS抑制劑的研究終于走上了正軌。

在本年度的ASCO消化道腫瘤分會(huì)上，兩款經(jīng)典KRAS抑制劑分別公布了治療包括胰腺癌在內(nèi)的多類消化道癌癥的最新數(shù)據(jù)。療效刷新歷史！

根據(jù)本年度美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）胃腸道腫瘤研討會(huì)上公布的Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，Adgrasib（阿達(dá)格拉西布，MRTX849）在包括胰腺癌在內(nèi)的多類消化道腫瘤的治療當(dāng)中，都具有非常出色的潛力。

此次Ⅱ期試驗(yàn)涵蓋了包括膽道癌、闌尾癌、小腸癌、胃食道結(jié)合部癌、食道癌以及胰腺導(dǎo)管腺癌在內(nèi)的多類消化道腫瘤。目前公開了27例可評(píng)估患者的治療結(jié)果，患者均為KRAS G12C突變的患者，先前接受過至少2種系統(tǒng)性抗癌治療。

結(jié)果顯示，27例可評(píng)估的患者，整體緩解率為41%，疾病控制率高達(dá)100%，即全部受試患者均達(dá)到了臨床疾病穩(wěn)定。

在10例胰腺癌患者當(dāng)中，整體緩解率為50%，中位緩解持續(xù)時(shí)間7.0個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為6.6個(gè)月；其它患者的整體緩解率為35%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.9個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月。

這說明什么？顯然，KRAS G12C突變的胰腺癌患者，對(duì)于Adgrasib治療的響應(yīng)率更高，響應(yīng)時(shí)間也非常不錯(cuò)；其它消化道腫瘤的患者，響應(yīng)率也不錯(cuò)，響應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)。目前這款藥物的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行當(dāng)中，其中部分試驗(yàn)正在招募受試患者。希望嘗試這款藥物或其它同類藥物的患者，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）了解詳情。

同樣是在本年度ASCO-GI上公布的數(shù)據(jù)，另一款經(jīng)典的KRAS G12C抑制劑Sotorasib（索托拉西布，Lumakras，AMG-510）的療效也非常出色。

根據(jù)Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，使用Sotorasib治療曾經(jīng)接受過大量預(yù)處理（多線治療，其中79%的患者接受過至少2種或更多治療）的KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，取得了不錯(cuò)的療效。

患者38例，接受Sotorasib治療的整體緩解率為21.1%，疾病控制率為84.2%，也就是說有84.2%的患者達(dá)到了臨床疾病穩(wěn)定。治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月，中位總生存期為6.9個(gè)月。

Sotorasib對(duì)于一部分存在多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，同樣有非常好的療效。舉例來說，一位64歲的女性患者，基線時(shí)存在肝臟、淋巴結(jié)、肺以及腹膜多個(gè)部位的轉(zhuǎn)移，之前曾經(jīng)接受過FOLFIRINOX方案的治療。在接受Sotorasib治療之前，她的肝臟上有一個(gè)直徑2.2厘米的病灶；治療18周后，病灶縮小到了0.8厘米。

NTRK本身是一種檢出率比較低的突變，在胰腺癌當(dāng)中有檢出，但是比例僅占5%以下。但由于幾款療效非常出眾的NTRK抑制劑的存在，這部分患者已經(jīng)有機(jī)會(huì)得到非常好的治療了。如果大家檢測(cè)到了NTRK基因相關(guān)的突變，或有意向了解關(guān)于這些項(xiàng)目的信息，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）。

拉羅替尼（Larotrectinib）是一款NTRK抑制劑，目前已經(jīng)獲批了實(shí)體瘤的適應(yīng)癥。在拉羅替尼取得了75%的超高緩解率的實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)當(dāng)中，就有一部分胰腺癌的患者接受了治療。

在這些獲益的患者當(dāng)中，相當(dāng)一部分是已經(jīng)接受過多種治療、多次耐藥、生存期非常不樂觀的患者。憑借拉羅替尼的治療，許多患者延長(zhǎng)了很久的生命，生活質(zhì)量也有保障！

Claudin 18.2屬于緊密連接蛋白家族中的一種亞型，在多種腫瘤組織中高度表達(dá)，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常組織中幾乎沒有表達(dá)，因而具有出色的治療潛力。

根據(jù)一些報(bào)告，大約28%的胰腺癌患者，表達(dá)Claudin 18.2的癌細(xì)胞能夠超過75%。

其中，Claudin 18.2抑制劑Zolbetuximab已經(jīng)到達(dá)了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，多款同靶點(diǎn)其它藥物也有一定的成果。如果胰腺癌患者希望嘗試這一靶點(diǎn)的治療方案，或者了解相同靶點(diǎn)的其它藥物，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）。

HER2，全稱人表皮生長(zhǎng)因子受體2，是最重要的癌癥驅(qū)動(dòng)基因之一，在多類癌癥當(dāng)中高度表達(dá)。目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、膽管癌、肺癌等等許多類型的癌癥患者，都會(huì)重視HER2表達(dá)水平的檢測(cè)。在胰腺癌當(dāng)中，HER2的表達(dá)率大約為26%，高表達(dá)率約2%。

隨著免疫療法研究的深入，嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法已經(jīng)逐漸成為了一種昂貴但行之有效的治療手段。在多個(gè)類型的血液系統(tǒng)腫瘤的治療當(dāng)中，CAR-T療法已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)，投入了臨床應(yīng)用。

在胰腺癌這個(gè)適應(yīng)癥上，已經(jīng)有一些小型研究探索了CAR-HER2-T療法的療效。在一項(xiàng)納入了胰腺癌及膽管癌患者的11例患者小型研究顯示，5例患者疾病穩(wěn)定，1例患者達(dá)到臨床緩解；患者的中位無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月。

如果大家想了解更多CAR-T療法項(xiàng)目，或嘗試這類方案，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）。

EGFR抑制劑在胰腺癌治療當(dāng)中的價(jià)值，要從與EGFR相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路說起。Akt-2是EGFR信號(hào)通路當(dāng)中的一個(gè)組成部分，在高達(dá)60%的胰腺癌活檢標(biāo)本當(dāng)中存在過表達(dá)。因此，通過EGFR抑制劑來調(diào)節(jié)這條信號(hào)通路，有可能會(huì)對(duì)大量的胰腺癌患者有價(jià)值。

針對(duì)這一類型患者的治療藥物當(dāng)中，厄洛替尼已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市。從療效上來分析，接受厄洛替尼+吉西他濱治療的患者，1年生存率為24%，單獨(dú)使用吉西他濱的對(duì)照組患者為17%。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，曾經(jīng)被視為“無藥可救”的“癌王”胰腺癌，治療手段也越來越多了。從上面我們提到的靶向藥物，到新興的質(zhì)子療法、電場(chǎng)療法等等，各種各樣的新藥物、新方案都加入了對(duì)抗“癌王”的隊(duì)伍當(dāng)中。

我們非常期待這些藥物的未來發(fā)展，同時(shí)也希望，這樣蓬勃的發(fā)展，能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊邆兩嫫谂c生存質(zhì)量實(shí)實(shí)在在的提升。