盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。

KRAS突變會(huì)產(chǎn)生連續(xù)生長(zhǎng)信號(hào)，在信號(hào)傳導(dǎo)途徑的鏈反應(yīng)中從一種蛋白質(zhì)傳遞到下一種蛋白質(zhì)。

超過(guò)六種信號(hào)通路來(lái)自KRAS，如果一個(gè)受損，其他的可以修復(fù)或規(guī)避它。

這可能是為什么阻斷一種KRAS信號(hào)通路的藥物可以減緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但通常不能殺死它們。

最近，研究人員發(fā)現(xiàn)了另一種方法，就是靶向與KRAS相互作用的蛋白質(zhì)。

通過(guò)采用一種組合方法，同時(shí)檢測(cè)KRAS信號(hào)通路和其他連接通路中的多個(gè)弱點(diǎn)，一起發(fā)動(dòng)攻擊。

研究人員測(cè)試了近400種不同蛋白質(zhì)組合在正常人類細(xì)胞和人類KRAS突變胰腺癌和結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中的作用。最終發(fā)現(xiàn)了在不損害健康細(xì)胞的情況下殺死癌細(xì)胞的最佳組合：靶向自噬蛋白（細(xì)胞自噬過(guò)程釋放氨基酸供癌細(xì)胞吸收和使用）和RAS信號(hào)通路中的兩種蛋白，稱為MAPK通路。

研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質(zhì)的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)存活時(shí)間。，

用曲美替尼和羥氯喹治療移植了胰腺腫瘤的小鼠，結(jié)果顯示腫瘤一致消退。

這種聯(lián)合療法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同樣得到了證實(shí)，這位患者在手術(shù)后，接受了幾次化療，但不幸的是癌癥復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移了，目前已經(jīng)沒(méi)有很好的治療方案，

Hydroxychloroquine（羥氯喹）和trametinib（曲美替尼）分別被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療瘧疾和黑色素瘤。

這名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治療，令患者和醫(yī)生震驚的是，奇跡出現(xiàn)了，2個(gè)月內(nèi)，患者的胰腺癌標(biāo)志物CA 19-9的血液水平下降了95％。4個(gè)月后，他體內(nèi)的癌癥數(shù)量減少了50％。

對(duì)于胰腺癌來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)非常了不起的反應(yīng)！

用曲美替尼加羥氯喹（T / HCQ）治療胰腺癌患者導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物癌抗原19-9（CA19-9）和總體腫瘤負(fù)荷減少。

如果用一種藥物打擊胰腺癌細(xì)胞，它很快就會(huì)適應(yīng)并發(fā)生耐藥。為了減少癌細(xì)胞逃脫的可能性，一次用兩種藥物打它們可能是未來(lái)胰腺癌治療的重要方向。如果能添加一種耐受性良好的廉價(jià)藥物，并讓這些患者的一部分得到長(zhǎng)期反應(yīng)，這將是一項(xiàng)重大成就。

由于KRAS基因在近30％的癌癥中發(fā)生突變，包括結(jié)腸直腸癌和肺癌，這種方法可能適用于很多人。