心衰藥物治療:不足之處與當(dāng)前進(jìn)展

河北衡水哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科

李 庭 譯，王金榮 校

重癥行者翻譯組

摘要：

心衰(HF)合理治療是心臟病學(xué)家面臨的主要挑戰(zhàn)。目前指南建議使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ACEi/ARNI)，β受體阻滯劑(BB)，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)，可以降低心衰死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)，但某些方面仍需要確定。當(dāng)前指南提出基于左室射血分?jǐn)?shù)和臨床表現(xiàn)的治療流程，然而這些方法，并不總能反映確切的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以及所涉及的病理生理機(jī)制，特別是在急性發(fā)病期。即使慢性期治療也仍有一些關(guān)鍵點(diǎn)有待探討。指南沒(méi)有具體說(shuō)明，優(yōu)先使用四種藥物中的哪一種，也沒(méi)有說(shuō)明起始劑量。某些作者建議從SGLT2i和BB開(kāi)始，其他人則建議從ACEi或ARNI開(kāi)始，而最新一項(xiàng)方案建議將四種藥物低劑量聯(lián)合使用。本綜述目的是修正目前心衰急性和慢性期藥物治療的缺陷和進(jìn)展。

關(guān)鍵詞:心力衰竭;急性心力衰竭;慢性心力衰竭;左室射血分?jǐn)?shù);管理;治療

1. 引言

心衰(HF)患者的恰當(dāng)治療管理是心臟病學(xué)家面臨的主要挑戰(zhàn)。這種多方面綜合征的復(fù)雜性，以及不同種類(lèi)藥物的日益普及，需要制定標(biāo)準(zhǔn)化方案來(lái)最大限度地發(fā)揮其療效，從而降低心衰患者的死亡率和再住院率。目前歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)指南表明，起始治療使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ACEi/ARNI)，β受體阻滯劑(BB)，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)，可以降低射血分?jǐn)?shù)減少HF(HFrEF)患者的死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)。

但對(duì)于心衰患者的治療管理，某些方面仍需要明確:

(i)盡管左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)有著眾所周知的局限性，但仍是心衰患者診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層和治療管理的基本參數(shù)。盡管歐美指南都提出基于LVEF的HF分類(lèi)，將HFrEF定義為LVEF≤40%，將EF輕度降低的HF (HFmrEF)定義為LVEF在41% - 49%之間，將EF保留的HF (HFpEF)定義為LVEF≥50%，但這些年不同指南用于分類(lèi)的LVEF臨界值也有所不同，仍然缺乏對(duì)正常范圍的界定。LVEF的定量計(jì)算為左室每搏量除以舒張末期容積。LVEF大致將HF患者分為幾種不同類(lèi)型，無(wú)論超聲心動(dòng)圖參數(shù)如何，同一類(lèi)型患者往往具有相似的臨床和預(yù)后特征，需要相同的管理。例如，各種旨在證明在HFpEF使用已批準(zhǔn)用于HFrEF治療的主要藥物，是否獲益的試驗(yàn)，如醛固酮拮抗劑治療對(duì)成人保留射血分?jǐn)?shù)心衰患者療效的試驗(yàn)(TOPCAT)，該研究對(duì)螺內(nèi)酯與安慰劑進(jìn)行了比較，并沒(méi)有證明其主要結(jié)局(包括心衰心血管死亡和住院治療)有顯著降低。此外在LCZ696與纈沙坦相比，對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心衰(PARAGON-HF)患者發(fā)病率和死亡率的有效性和安全性試驗(yàn)中，證明ARNI可以改善癥狀和減少HF住院率，但死亡率沒(méi)有顯著降低。另一個(gè)例子是恩格列凈在射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心衰(EMPERORPRESERVED)患者中的結(jié)局試驗(yàn)，恩格列凈證明可以顯著降低HF導(dǎo)致的死亡率和住院率。這些研究表明了評(píng)估HF患者應(yīng)主要依據(jù)其共同的潛在病理生理機(jī)制，而不是僅僅依靠LVEF值。指南強(qiáng)調(diào)以LVEF和患者臨床特征為導(dǎo)向的治療管理。然而，這兩種方法都有一定局限性。僅基于臨床特征的方法有時(shí)具有誤導(dǎo)性和簡(jiǎn)單化，特別是在特定情況下。實(shí)際上不同的病理生理機(jī)制可能會(huì)表現(xiàn)相似的臨床特征，但需要根據(jù)根本病因不同而選擇不同的治療方案。在這方面，基于病理生理學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特征的方法可能更合適、更實(shí)用，特別是在急性發(fā)病期的處理中。(ii)大多數(shù)有關(guān)心衰治療的建議和討論都是關(guān)于慢性穩(wěn)定期的，忽視了急性失代償期;(iii)在急性和慢性情況下，缺乏關(guān)于給藥時(shí)機(jī)、給藥次序以及滴定策略的精確指示;(iv)關(guān)于HFmrEF、HFpEF和HFimpEF治療管理的證據(jù)很少，因?yàn)檫@些患者通常被排除在重大隨機(jī)試驗(yàn)之外，盡管他們可能代表HF患者的很大一部分。圖1總結(jié)了這些尚不清楚的要點(diǎn)。

本綜述目的是修正目前心衰急性和慢性期藥物治療的缺陷和觀點(diǎn)。

圖1目前心衰藥物治療不足之處

HF:心力衰竭;HFmrEF:射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭;HFpEF:射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭;HFimpEF:射血分?jǐn)?shù)改善的心力衰竭

2.急性心衰治療:需要改變治療方案嗎?

急性心衰（AHF）的藥物管理，經(jīng)常被當(dāng)前方案所忽視，這些方法只關(guān)注HF慢性穩(wěn)定期，然而AHF通常是HF病程的重要組成部分，它可能始于AHF發(fā)作，由AHF導(dǎo)致的再住院是HF綜合征自然病程中的復(fù)發(fā)事件，對(duì)死亡率和生活質(zhì)量產(chǎn)生很大的影響。只有對(duì)急性期進(jìn)行恰當(dāng)管理，才能快速引入和調(diào)整HF的藥物治療，并如指南所建議那樣，降低死亡率和HF再住院率。關(guān)于AHF的治療策略，目前的指南根據(jù)四種臨床表現(xiàn)提出了不同的方案:急性失代償性心力衰竭、急性肺水腫、孤立性右心衰竭和心源性休克(表1)。這種情況下，根據(jù)主要癥狀(即液體過(guò)載、低血壓和急性呼吸衰竭)和臨床表現(xiàn)，給予利尿劑、變性肌力藥物和血管升壓藥等藥物。

ESC:歐洲心臟病學(xué)會(huì)；ACC/AHA:美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)；HF:心力衰竭；LV:左心室；RVF:右心室衰竭；MCS:機(jī)械循環(huán)支持；ACEi:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARNI:血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；BB:β受體阻滯劑；MRAs:鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；SGLT2i:鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；HFrEF:射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭；OMT:最佳藥物治療；CV:心血管疾病；HFpEF:射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。

然而，臨床表型并不總是能準(zhǔn)確反映患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。此外在急性情況下，僅僅評(píng)估LVEF可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)，因?yàn)樗蕾?lài)于液體負(fù)荷狀況，且沒(méi)有考慮急性失代償?shù)牟±砩砘A(chǔ)。為了克服這些限制，更多病理生理和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的評(píng)估可以指導(dǎo)治療。根據(jù)液體充盈和Frank-Starling機(jī)制，每搏量和每搏量變異度可用來(lái)評(píng)估心肌細(xì)胞的功能狀態(tài)。由于這個(gè)原因，射血分?jǐn)?shù)保留的低血壓患者可能對(duì)補(bǔ)液有反應(yīng)性。因此明確不同患者的液體反應(yīng)性很重要。事實(shí)上，快速補(bǔ)液可能增加每搏量，但與血流動(dòng)力學(xué)改善和早期充血無(wú)關(guān)，甚至可能使心衰患者血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步惡化。全身血管阻力(SVR)的絕對(duì)值和指標(biāo)值反映交感神經(jīng)系統(tǒng)的代償性過(guò)度激活，在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況下，心肌收縮力降低和血管代償性收縮，SVR升高。AHF和SVR升高的患者可能受益于血管擴(kuò)張劑，去甲腎上腺素可能產(chǎn)生負(fù)面作用，使外周血管進(jìn)一步收縮，心臟后負(fù)荷加大。心輸出量，特別是心臟做功(cardiac power output，CPO)可以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估急性期對(duì)治療的反應(yīng)，幫助決定如何使用變性肌力藥物，評(píng)估何時(shí)進(jìn)行機(jī)械循環(huán)支持或考慮姑息治療。根據(jù)SHOCK試驗(yàn)注冊(cè)研究，CPO(平均動(dòng)脈壓×心輸出量/451)是住院心源性休克相關(guān)死亡率最強(qiáng)的獨(dú)立血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。Burstein等人評(píng)價(jià)了超聲心動(dòng)圖測(cè)量CPO的應(yīng)用價(jià)值和作用，發(fā)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)CPO與心臟ICU患者住院死亡率呈負(fù)相關(guān)，是將重癥患者進(jìn)行分層的輔助預(yù)后參數(shù)。Yildiz等人證明，在休息時(shí)CPO較低的晚期心力衰竭更容易發(fā)生不良事件。CPO也可能成為晚期心力衰竭危險(xiǎn)分層的有效預(yù)后參數(shù)。此外CPO預(yù)測(cè)HFpEF患者不良預(yù)后方面有作用，而其他心臟功能參數(shù)與HFpEF患者的預(yù)后無(wú)關(guān)。

AHF和慢性HF基于容量狀態(tài)評(píng)估的管理方法總結(jié)如表2所示。

JVD：頸靜脈擴(kuò)張；HJR：肝-頸靜脈返流；IVC：下腔靜脈；HF：心力衰竭；PV：血漿容量；AHF：急性心力衰竭；MR-proANP：中段心鈉素前體；BNP：腦利鈉肽；HFrEF：射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭；HFpEF：射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭；CHF：慢性心力衰竭

通常，急性心衰發(fā)作的特征是液體超負(fù)荷，治療上給予利尿劑和血管擴(kuò)張劑，氧療和/或無(wú)創(chuàng)通氣足以穩(wěn)定病情。然而低血壓和/或終末器官灌注不足也可能發(fā)生，這種情況下，可以根據(jù)指南適應(yīng)癥來(lái)評(píng)估是否使用變性肌力藥物和血管加壓藥物。即使已證明使用變性肌力藥物會(huì)產(chǎn)生較高的耗氧量和心律失常負(fù)擔(dān)，這可能對(duì)生存產(chǎn)生負(fù)面影響，但它們也有助于恢復(fù)足夠的心輸出量，改善器官灌注?？墒褂玫淖冃约×λ幬镉腥?lèi)，即腎上腺素能激動(dòng)劑、磷酸二酯酶-3抑制劑(PDE3i)和鈣增敏劑或血管擴(kuò)張劑。對(duì)于正性肌力藥物的使用存在著激烈爭(zhēng)議，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果往往是相互矛盾或不確定的。

肌力藥物選擇必須考慮血流動(dòng)力學(xué)和病理生理特征。例如在缺血性失代償HF中，磷酸二酯酶-3抑制劑米力農(nóng)顯示出有害作用，而多巴酚丁胺或左西孟旦更受青睞。另一方面，米力農(nóng)和左西孟旦是右室心衰和肺動(dòng)脈高壓的首選藥物，因?yàn)閷?duì)肺循環(huán)有血管擴(kuò)張作用。

左西孟旦具有獨(dú)特的藥效學(xué)作用，在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的情況下，提高肌鈣蛋白C的鈣增敏作用，通過(guò)PDE3i活性以及三磷酸腺苷鉀(K-ATP)通道的激活誘導(dǎo)血管舒張，從而改善舒張功能?？紤]到左西孟旦獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，由于其代謝產(chǎn)物的影響，左西孟旦在恢復(fù)急性失代償心衰患者的短期血流動(dòng)力學(xué)平衡方面特別有用，這種作用可能持續(xù)7天。幾項(xiàng)試驗(yàn)證明了左西孟旦在心衰病理生理學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用原理。在左西孟旦在肺動(dòng)脈高壓患者中的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估- HFpEF (HELP)試驗(yàn)的亞組分析中，Brener等人證明左西孟旦的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)主要是由擴(kuò)張靜脈來(lái)調(diào)節(jié)的，降低了心肌充盈壓，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)也有好處。并且左西孟旦可降低肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)和中心靜脈壓。此外更適用于已經(jīng)接受BB治療的患者，因?yàn)樗淖饔脵C(jī)制不依賴(lài)于腎上腺受體，這可能是在需要血管升壓支持的急性心衰患者中，左西孟旦治療死亡率低于多巴酚丁胺的原因之一(SURVIVE)。特別是在AHF期間應(yīng)用，可能會(huì)縮短住院時(shí)間，減少住院費(fèi)用。

心衰患者，特別是由于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和出院時(shí)殘余充血而反復(fù)急性發(fā)作的患者，不能耐受指南指導(dǎo)的藥物治療(GDMT)。這種情況下，間歇性應(yīng)用左西孟旦有助于優(yōu)化GDMT?？紤]到左西孟旦的多重血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，這一有趣的結(jié)果可能是合理的。事實(shí)上，一些研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了左西孟旦在晚期穩(wěn)定慢性心衰中的作用，及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)穩(wěn)定性的影響。Najjar等證明左西孟旦增加心輸出量、降低外周血管阻力和心肌后負(fù)荷以及NT-pro BNP，具有積極的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。然而在慢性晚期心衰患者中重復(fù)輸注左西孟旦出現(xiàn)了截然相反的結(jié)果。因此，左西孟旦療效可能取決于正確的給藥時(shí)機(jī)、正確的血流動(dòng)力學(xué)特征以及疾病階段的選擇。

利尿劑是急性心衰治療的基礎(chǔ)。盡管袢利尿劑，特別是速尿，是治療充血最廣泛使用的利尿劑，但最近幾項(xiàng)試驗(yàn)研究了其他利尿劑在急性情況下的作用。

乙酰唑胺治療失代償性心力衰竭容量超負(fù)荷(ADVOR)試驗(yàn)，納入了不同LEVF值的AHF液體過(guò)載患者。研究表明，在袢利尿劑中加入作用于近端小管的利尿劑乙酰唑胺，可以改善利尿反應(yīng)，提高充血緩解的成功率，但不影響左心室射血分?jǐn)?shù)。袢利尿劑與噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合，用于失代償性心衰的安全性和有效性試驗(yàn)(CLOROTIC)表明，AHF患者在袢利尿劑中加入氫氯噻嗪可改善利尿反應(yīng)，但在再住院和死亡率方面沒(méi)有差異。然而用氫氯噻嗪治療與顯著的腎損害相關(guān)，而沒(méi)有明顯的鉀失衡。

幾項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了AHF住院患者早期使用GDMT的情況。特別是SGLT2i在急性心衰住院患者中的療效測(cè)試研究試驗(yàn)(EMPULSE)和達(dá)格列凈在急性心力衰竭治療中的有效性和安全性(DICRATE-AHF)研究。EMPULSE試驗(yàn)表明，住院期間早期開(kāi)始使用恩格列凈，與早期和長(zhǎng)期充血緩解以及臨床改善有關(guān)。后者與早期和持久的生活質(zhì)量、癥狀和活動(dòng)受限改善有關(guān)。

同一試驗(yàn)的另一個(gè)亞組分析顯示，恩格列凈的有效性取決于基線(xiàn)腎功能。此外，早期開(kāi)始使用恩格列凈與初始腎臟輕度惡化相關(guān)，隨后腎功能恢復(fù)，與安慰劑組相比，在腎臟不良事件方面沒(méi)有差異。

3.慢性心力衰竭和目前治療方法:有頭部組合方案嗎，還是都一樣?

根據(jù)目前的指南，ACEi/ARNI、BB、MRAs和SGLT2i均已證明可降HFrEF患者的死亡率和因HF住院的風(fēng)險(xiǎn)(表1)。然而關(guān)于開(kāi)始使用時(shí)機(jī)、藥物選擇次序和藥物劑量調(diào)節(jié)的問(wèn)題仍然懸而未決。例如，盡管越來(lái)越多證據(jù)表明，無(wú)論其他治療方法如何，SGLT2i都有益處，但明確建議所有已經(jīng)接受過(guò)基礎(chǔ)療法的患者開(kāi)始使用SGLT2i治療。此外，在評(píng)估每種藥物療效的大多數(shù)試驗(yàn)中，既不要求使用最佳GDMT，也不要求調(diào)整劑量。事實(shí)上，在關(guān)于SGLT2i的最著名試驗(yàn)中，只有少數(shù)患者已經(jīng)接受ARNI治療，如在射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰恩格列凈療效試驗(yàn)(Empagliflozin)中占19.4%，在評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)慢性心衰惡化或心血管死亡發(fā)生率影響的研究(DAPA-心力衰竭)中占10.4%。這個(gè)案例明確說(shuō)明，時(shí)機(jī)優(yōu)化、安全和有效的治療策略，需要更多的證據(jù)才能系統(tǒng)化。在這個(gè)問(wèn)題上，為了支持早期使用SGLT2i, DAPA-HF和EMPEROR-Reduced試驗(yàn)分別顯示，無(wú)論是否伴有其他心衰治療，隨機(jī)接受SGLT2i治療的非臥床心衰患者，治療28天和12天后，癥狀均有顯著改善，心血管死亡事件減少。這一點(diǎn)至關(guān)重要，就急性失代償發(fā)作而言，出院后第一個(gè)時(shí)期，即脆弱期，尤為關(guān)鍵?？八_斯城心肌病問(wèn)卷(KCCQ-12)評(píng)估顯示，HFrEF患者使用SGLT2i也可以顯著改善生活質(zhì)量。SGLT2i對(duì)HF主要結(jié)局的影響是由這類(lèi)藥物的多重機(jī)制介導(dǎo)的。對(duì)心血管系統(tǒng)益處的機(jī)制尚不完全清楚，已經(jīng)提出了幾個(gè)假設(shè)，如血壓控制和利尿作用。然而主要機(jī)制可能是心肌能量，從消耗葡萄糖轉(zhuǎn)向消耗脂肪酸和酮體。Santos-Gallego等人證實(shí)恩格列凈誘導(dǎo)的心肌代謝轉(zhuǎn)換，與ATP水平升高及心肌工作效率提高有關(guān)。這些機(jī)制與減少左室不良重塑和改善左室收縮功能有關(guān)。

另一個(gè)缺陷是關(guān)于尚未接受ACEi治療的患者能否啟動(dòng)ARNI治療。目前指南中，ARNI推薦作為HFrEF患者ACEi的替代藥物，以降低HF住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并可用于ACEi初治患者。在這方面，ACC/AHA指南指出直接開(kāi)始ARNI，也適用于新發(fā)心衰。對(duì)于住院患者，兩項(xiàng)研究表明ARNI是ACEi的安全替代方案。沙庫(kù)比曲/纈沙坦與依那普利，對(duì)急性心力衰竭發(fā)作穩(wěn)定期患者NT-proBNP影響的比較(PIONEER-HF)試驗(yàn)顯示，在接受ARNI而非ACEi治療的患者中，NT-proBNP在最初10天已經(jīng)顯著降低，此外兩組之間腎功能不全、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管性水腫的發(fā)生率沒(méi)有差異。在一項(xiàng)急性失代償事件(TRANSITION)試驗(yàn)后HFrEF患者出院前和出院后開(kāi)始LCZ696治療的亞組分析中，首診患者和隨后出現(xiàn)失代償性HF的患者，被隨機(jī)分配啟動(dòng)ARNI治療，首次發(fā)作急性失代償性心力衰竭患者接受ARNI治療，NT-proBNP和高敏肌鈣蛋白T下降更快，心力衰竭和全因再住院率更低，達(dá)到治療目標(biāo)劑量的患者比例更高。Oh等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)非常具體的試驗(yàn)，旨在研究新診斷的心力衰竭患者早期接受ARNI治療的益處，結(jié)果表明，接受ARNI早期治療的亞組有更低的心源性死亡率和心衰住院率。這些發(fā)現(xiàn)，與早期開(kāi)始ARNI不僅安全而且可行的假設(shè)相一致。

基于目前上述HFrEF治療管理中的不足，已經(jīng)提出了幾種替代方案(表3)。McMurray等建議預(yù)先啟動(dòng)BB和SGLT2i，然后在兩周內(nèi)啟動(dòng)ARNI，再在兩周后啟動(dòng)MRAs。這是考慮到每種藥物都發(fā)揮其自身的有益作用，因此優(yōu)先考慮的是在盡可能短的時(shí)間內(nèi)施用所有藥物，而不是它們的最佳遞增劑量。此外由于基礎(chǔ)治療的大部分益處是在治療開(kāi)始30天內(nèi)看到的，因此在4周內(nèi)達(dá)到GDMT很重要。但作者強(qiáng)調(diào)，所提出的方法最適用于門(mén)診患者，住院患者需要更多的預(yù)防措施。

GDMT:指南指導(dǎo)的藥物治療；BB:β受體阻滯劑；SGLT2i:鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；ARNI:血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；MRAs:鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；SNI:竇房結(jié)抑制劑；ACEi：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

Miller等提出了一種更貼合表型的方法，將HF藥物分為與三組癥狀相關(guān)的三個(gè)不同聚類(lèi)：由SGLT2i和利尿劑組成的聚類(lèi)A用于容量過(guò)載，由ARNI /MRAs組成的聚類(lèi)B用于高血壓，由BB和竇房結(jié)抑制劑組成的聚類(lèi)C用于心率過(guò)快。建議根據(jù)最常見(jiàn)的臨床表型開(kāi)始治療，無(wú)論最佳劑量如何，都要在6周內(nèi)達(dá)到GDMT。

Greene等建議在第一周內(nèi)，四類(lèi)藥物中每類(lèi)都從低劑量開(kāi)始，并在接下來(lái)的一個(gè)月快速增加劑量。

之前僅由臨床經(jīng)驗(yàn)提出的觀點(diǎn)，現(xiàn)在通過(guò)(STRONG-HF)試驗(yàn)，得到了最新的快速優(yōu)化的安全性、耐受性和有效性的有力證據(jù)支持。這項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)研究，首次在1078例接受次優(yōu)GDMT治療的心力衰竭患者中，比較了早期治療方案與常規(guī)治療。由于血壓水平、心臟和呼吸頻率、NYHA級(jí)別和NT-pro BNP水平降低的結(jié)果差異超過(guò)預(yù)期，該研究提前結(jié)束。但為了快速達(dá)到最佳治療效果，需要對(duì)患者密切隨訪，主要處理諸如低血壓、高鉀血癥等輕微副作用，隨訪次數(shù)要比常規(guī)治療后的隨訪次數(shù)多，意味著心衰中心應(yīng)做出重大努力，門(mén)診量增加一倍。這項(xiàng)研究為更積極治療方案的有效性和安全性提供了強(qiáng)有力證據(jù)，表明在達(dá)到完全GDMT方面的任何耽擱，都相當(dāng)于剝奪了患者改善健康的可能性。

GDMT遞增劑量的最重要限制之一是存在慢性腎病(CKD)。然而大多數(shù)心衰疾病緩解藥物顯示出腎保護(hù)作用。CKD是心衰患者的常見(jiàn)合并癥，導(dǎo)致較高的高鉀血癥發(fā)生率，尤其是與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(RAASi) 和MRA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。高鉀血癥，定義為血鉀水平高于5.5 mmol/L，具有多種負(fù)面后果，例如頻繁再住院、心律失常發(fā)生率高、進(jìn)展為CKD以及更高的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而盡管存在嚴(yán)重和/或晚期腎功能衰竭以及高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)，但最近使用鉀結(jié)合劑如帕特羅和環(huán)硅酸鋯鈉(SZC)的患者，也可以加大RAASi和MRAs劑量。鉀結(jié)合劑降低了這一危險(xiǎn)人群的死亡率和心衰相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)，而這在過(guò)去不久，這些人群治療的可能性還很小。一項(xiàng)ZSC在高鉀血癥患者中安全性和有效性的研究(HARMONIZE GL)，評(píng)估了SZC在保證正常血鉀方面的療效，總體耐受性良好，且因其輕微副作用（如水腫和便秘）的停藥率較低。此外帕特羅治療RAASi導(dǎo)致的心衰受試者高鉀血癥(DIAMOND)試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)了鉀結(jié)合劑帕特羅在優(yōu)化HFrEF患者治療中的作用。事實(shí)上HFrEF患者RAASi相關(guān)高鉀血癥，使用帕特羅能減少高鉀血癥發(fā)作和更好地控制血鉀。此外帕特羅可以增加RAASi和MRAs的使用劑量。

最近指南提出，一旦發(fā)現(xiàn)血鉀水平為> 5.0 mEq/L，就可以在慢性或復(fù)發(fā)性高鉀血癥患者中使用鉀結(jié)合劑，這并不妨礙臨床醫(yī)生應(yīng)用RAASi和MRAs，即使高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)更高的患者也是如此。

最后，提到另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，雖然經(jīng)常被低估，但對(duì)藥物治療成功有重要影響：患者依從性。臨床醫(yī)生一定不會(huì)忘記，典型心衰患者必須至少服用四片藥，通常與其他輔助藥物（如利尿劑、抗血小板藥和抗凝劑）或其他病癥藥物同服。沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療模式可能會(huì)造成混淆，導(dǎo)致患者依從性差。指南強(qiáng)調(diào)隨訪、嚴(yán)格監(jiān)督心衰患者，目的是保持高度依從性。然而，缺乏精確的隨訪周期，進(jìn)一步導(dǎo)致本已極其復(fù)雜的心衰治療出現(xiàn)參差和管理不善。

除了藥物治療在降低心衰死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)方面的作用外，越來(lái)越多證據(jù)支持一些設(shè)備在心衰管理中的作用。其中一些設(shè)備通過(guò)準(zhǔn)確和有創(chuàng)監(jiān)測(cè)識(shí)別急性失代償發(fā)作的早期階段，允許早期治療干預(yù)，并降低因心衰再次住院的風(fēng)險(xiǎn)。這些設(shè)備現(xiàn)在用作藥物治療后仍有癥狀患者的輔助治療。更重要的是，肺動(dòng)脈壓(PAP)較高的患者發(fā)生心衰住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高，這意味著心衰護(hù)理也需要“血流動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)”。植入式血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)設(shè)備，如CardioMEMS HF系統(tǒng)，可提供多頻次的PAP測(cè)量，即使患者無(wú)癥狀，仍能感測(cè)充盈壓變化及血流動(dòng)力學(xué)充血。CardioMEMS心臟傳感器通過(guò)監(jiān)測(cè)壓力以改善NYHA Ⅲ級(jí)心衰患者預(yù)后的試驗(yàn)(CHAMPION)表明，在18個(gè)月的隨機(jī)隨訪中，PAP信息管理系統(tǒng)，使臨床醫(yī)生能夠及時(shí)做出針對(duì)性的治療改變，心衰住院率降低33%。然而要實(shí)現(xiàn)這些結(jié)果，需要配備高級(jí)心臟病專(zhuān)家和護(hù)士團(tuán)隊(duì)，來(lái)專(zhuān)門(mén)監(jiān)測(cè)和支持門(mén)診心衰患者。

心臟收縮力調(diào)節(jié)(CCM)是一種機(jī)械支持療法，適用于LVEF為25%-45%，且不適合心臟再同步治療的心衰患者。CCM在心肌絕對(duì)不應(yīng)期通過(guò)1根在右心房的導(dǎo)線(xiàn)，2根在右室間隔的導(dǎo)線(xiàn)，向右室間隔輸送雙相脈沖，對(duì)改善心功能和生活質(zhì)量有益。這些結(jié)果在FIX- hf -4研究、FIX-HF-5試驗(yàn)和隨后的FIX-hf-5c研究中得到了證明，雙導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)在無(wú)需心房導(dǎo)聯(lián)的情況下同樣安全，可改善峰值耗氧量(VO2)和NYHA分級(jí)，且副作用較小;由于所開(kāi)發(fā)的算法不需要感知心房去極化時(shí)間，因此可能用于心房顫動(dòng)患者。

這種植入式電療技術(shù)，連同壓力反射激活療法(BAT)，通過(guò)增加副交感神經(jīng)活動(dòng)降低外周阻力，但是沒(méi)有足夠證據(jù)支持其標(biāo)準(zhǔn)化使用，需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

4.結(jié)論

心衰是一種復(fù)雜、影響多重的綜合征，目前有幾種治療藥物，可以降低死亡率和再住院率。在心衰治療指南和共識(shí)文件中，關(guān)于心衰治療藥物的正確起始和劑量滴定，存在一些不足。因此幾位作者基于臨床經(jīng)驗(yàn)提出了不同方法，但主要針對(duì)在門(mén)診慢性穩(wěn)定患者。然而急性失代償發(fā)作是心衰病程的一個(gè)關(guān)鍵部分，因?yàn)樗鼈兿拗屏?/span>GDMT的推廣，使患者面臨高死亡率和再住院率。為了建立一個(gè)優(yōu)化的治療方案，急性心衰管理至關(guān)重要。證據(jù)強(qiáng)烈表明，住院心衰患者應(yīng)采用關(guān)口更加前移的治療方案，血流動(dòng)力學(xué)快速穩(wěn)定，并在短時(shí)間內(nèi)引入所有藥物，迅速達(dá)到最佳耐受劑量。這似乎可以改善生活質(zhì)量，無(wú)事件生存率，以及減少可預(yù)防的住院和醫(yī)療保健支出?？傊?，在急性期，特別是血流動(dòng)力不穩(wěn)定時(shí)，早期使用左西孟旦，為從BB 和SGLT2i開(kāi)始引入疾病緩解期藥物做好準(zhǔn)備。前者可能因?yàn)閷?duì)心律失常和死亡有很大的早期作用而成為首選，而SGLT2i可能因耐受性和安全性高成為首選。當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，血壓和腎功能穩(wěn)定時(shí)，可以在出院前引入ARNI。如果急性失代償期沒(méi)有必要糾正利尿劑引起的鉀丟失，可以在隨訪期間啟動(dòng)MRAs，或更早地低劑量啟動(dòng)MRAs。后續(xù)隨訪每?jī)芍苓M(jìn)行一次，目的是達(dá)到GDMT滴定劑量。CKD和RAASi/MRAs誘導(dǎo)的高鉀血癥患者加入鉀結(jié)合劑。此外對(duì)于采用最佳藥物治療后仍有癥狀的患者，和不能充分耐受緩解藥物的患者，強(qiáng)烈考慮使用設(shè)備治療。