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2021年1月，美國心臟病學會（ACC）在2017年版本基礎上，發(fā)布了更新優(yōu)化的心力衰竭專家共識，通過本次更新回答了射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的10個重要問題。內容圍繞如何改善指南導向的藥物治療（GDMT），如何應對臨床挑戰(zhàn)以及如何加強患者管理展開。2021年西安國際心血管病論壇暨第二十六屆西京-Mayo Clinic心血管病新進展研討會上，北楊杰孚教授以該專家共識的核心內容為主題進行了精彩的演講。

HFrEF C期患者的藥物治療策略推薦

藥物治療是心衰治療的重要組成部分，在過去數(shù)十年間，通過對心衰病理生理機制的進一步探索，心衰的藥物治療取得了較大的進展?，F(xiàn)如今，心衰的治療藥物種類繁多，作用機制也各有不同，為此，2021 ACC專家共識對現(xiàn)有藥物做了推薦。

針對HFrEF C期患者的初始用藥，首選推薦采用ARNI聯(lián)合β受體阻滯劑，ACEI和ARB次之，如有必要的情況下聯(lián)合利尿劑。治療后觀察2至3個月，若患者eGFR≥30 ml/min/1.73 m 2，或肌酸酐≤2.5 mg/dl（男性）或2.0mg/dl（女性）時，應加藥MRA；若患者符合eGFR標準，且NYHAⅡ~Ⅳ級，應加藥SGLT2i；若持續(xù)容量超負荷，且NYHAⅡ~Ⅳ級，應滴定利尿劑；若是使用ARNI/β受體阻滯劑/MRA/SGLT2i仍持續(xù)存在癥狀的黑人患者，且NYHAⅢ~Ⅳ級，應加藥胼苯噠嗪+異山梨醇二硝酸鹽；若已經服用最大耐受劑量的β受體阻滯劑的患者，靜息心率≥70次/分且NYHAⅡ~Ⅲ級，應加藥伊伐布雷定。關于藥物的起始劑量和目標劑量均有明確說明（圖1）。

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圖1. GDMT的起始劑量和目標劑量

推薦藥物的證據(jù)支持和使用方式

在本次更新的專家共識的藥物治療中，ARNI依舊是Ⅰ類推薦藥物，共識推薦在沒有低血壓、電解質不平衡、腎代謝紊亂、ACEI/ARB相關血管性水腫的情況下，建議HFrEF患者首選ARNI。ARNI類藥物起效迅速，可以改善心臟舒張功能、左室功能，逆轉心室重構，可有效提高患者生活質量并減少室性心律失常的發(fā)生。

若患者既往使用ACEI，起始ARNI用藥前應停藥36小時。若患者服用的劑量相當于依那普利≤10 mg或纈沙坦≤160 mg，則選用起始劑量為50 mg bid；若患者服用的劑量相當于依那普利＞10 mg或纈沙坦＞160 mg，則選用起始劑量為100 mg bid。起始用藥兩周內評估患者耐受性，耐受性良好則逐步增加劑量至目標劑量（200 mg bid），啟動后和滴定期間應監(jiān)測血壓、電解質和腎功能。

當前已上市的ARNI類藥物諾欣妥，可同時抑制腦啡肽酶，阻斷AT1受體，在PARADIGM-HF研究中被證實有較好的療效和安全性。PARADIGM-HF研究共納入8,399名NYHA分級為Ⅱ~Ⅳ級的HFrEF患者，隨機分組采用諾欣妥（200 mg，2次/日）或依那普利（10 mg，2次/日）進行藥物治療，主要終點為心血管死亡或心衰入院。研究結果顯示，采用諾欣妥的患者死亡率遠低于單用依那普利的患者（圖2）。

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圖2. 采用諾欣妥的心衰患者死亡率更低

在2018中國心衰指南中也對ARNI類藥物推薦有加：對于HFrEF患者，推薦使用ACEI/ARB/ARNI，聯(lián)合β受體阻滯劑，部分患者合用醛固酮拮抗劑，以減少心衰的發(fā)病率及死亡率；對于NYHAⅡ~Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率；未使用ACEI或ARB的HFrEF患者，若血壓能耐受，首選ARNI也有效，但目前尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，因此在臨床上要審慎。若患者無法使用ARNI，則考慮使用ACEI/ARB作為首選藥物。

除此之外，專家共識也推薦了應采用β受體阻滯劑（卡維地洛、琥珀酸美托洛爾或比索洛爾）與ARNI/ACEI/ARB聯(lián)合用藥。當患者充血緩解（“干”）且靜息心率較快時，起始β受體阻滯劑的耐受性更好；當患者有充血（“濕”）時，ARNI/ACEI/ARB耐受性更好。聯(lián)合用藥可以任何順序進行，在某些情況下可以同時啟動，啟動后考慮每2周增加一次劑量，直到達到最大耐受劑量或目標劑量。啟用β受體阻滯劑后，注意監(jiān)測心律、血壓以及起始后和滴定過程中的充血跡象。

SGLT2i也在本次專家共識中被推薦使用，該類藥物可以減少Na+和葡萄糖重吸收，滲透性利尿、降低心臟前后負荷；抑制心肌纖維化、改善心肌重構；增加心肌細胞ATP能量儲備、增加供養(yǎng)、保護心肌。目前已上市的藥物包括達格列凈、恩格列凈等。達格列凈在DAPA-HF研究中被證實有較好的療效：該研究納入了4,744例患者，其中45%患者合并T2DM，隨機分組采用達格列凈或安慰劑進行藥物治療，主要臨床終點為首次發(fā)生的復合終點，包括心血管死亡、因心衰入院、因心力衰竭緊急就診，研究結果顯示，達格列凈組顯著降低復合終點風險率（圖3）；恩格列凈在EMPEROR-REDUCED研究中被證實能顯著降低HFrEF患者主要終點事件（心血管死亡和心衰入院）發(fā)生率25%。

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圖3. SGLT2i效用更好

在專家共識中，SGLT2i類藥物推薦使用達格列凈（確保eGFR≥30 ml/min/1.73 m 2）和恩格列凈（確保eGFR≥20 ml/min/1.73 m 2）。 使用過程中需注意可能會增加霉菌性生殖器感染風險、糖尿病患者的酮癥酸中毒風險、尿毒癥和腎盂腎炎風險、會陰壞死性筋膜炎風險。此外，SGLT2i對重度腎功能不全的HFrEF患者的治療獲益仍不清楚；當eGFR低于關鍵研究納入標準的患者使用SGLT2i時，在使用第一年中可能會出現(xiàn)SGLT2i與腎功能輕度惡化有關，所以當前SGLT2i仍需謹慎使用。

利尿劑也是心衰藥物治療中的重要組成部分，專家共識推薦通常情況下使用袢利尿劑，但當達到高劑量袢利尿劑（如呋塞米80 mg bid）時，需考慮改用其它利尿劑；或加入噻嗪類利尿劑與袢利尿劑合并。在滴定開始和滴定過程中注意監(jiān)測血壓、電解質和腎功能。若出現(xiàn)利尿劑抵抗，則絕大多數(shù)情況下推薦增加利尿劑劑量；或采用靜脈推注聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注；或2種以上利尿劑聯(lián)合；或應用增加腎血流的藥物（如小劑量多巴胺或奈西立肽）；或使用新型利尿劑托伐普坦。

除了以上列舉的所有藥物，專家共識中提到，HFrEF的病理生理指標的改善不僅應包括上述推薦的治療方案，更包括當時美國未上市的新型療法，如維利西呱（即可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑）。維利西呱是一種新型sGC刺激劑，作用于NO-sGC-cGMP通路，實現(xiàn)靶器官保護。該藥物在VICTORIA研究中已被證實其效益：該研究是一項Ⅲ期RCT研究，納入共5,050例慢性心衰患者，隨機接受每日10 mg維利西呱或安慰劑治療，主要終點為首次因HF住院或心血管死亡事件的復合終點，研究結果顯示維利西呱的主要復合終點發(fā)生率更低（圖4）。在2021加拿大心衰指南中也被推薦在最佳心衰治療基礎上用于過去6個月內有癥狀加重或因心衰住院的HFrEF患者。

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圖4. 維利西呱復合終點發(fā)生率更低

藥物治療調整及優(yōu)化

以上內容均為2021 ACC專家共識推薦用藥，至于如何調整及優(yōu)化藥物治療，共識中認為：住院期間是調整及優(yōu)化HFrEF患者藥物治療的理想時間段；門診患者應每2周考慮調整治療方案，在初診3~6個月內實現(xiàn)指南推薦的靶劑量；以達到臨床試驗劑量或最大耐受劑量為目標，開始滴定GDMT后，應定期對慢性HFrEF患者進行評估，對于大多數(shù)患者而言，合理的再評估間隔時間是每3~6個月評估一次，部分患者需要更頻繁的監(jiān)測和隨訪；對于癥狀嚴重的慢性二尖瓣反流患者，在考慮PCI修復前應先對GDMT進行優(yōu)化；對于LVEF恢復至40%以上的患者，在沒有明確的可逆病因情況下，應繼續(xù)GDMT。

多藥聯(lián)合治療也是藥物治療中的重要組成部分，為了實現(xiàn)HF的最佳多種藥物聯(lián)合治療，必須起始治療并調整劑量至最大耐受劑量，各類型藥物要求如下：

β受體阻滯劑：沒有失代償且沒有禁忌癥的患者每2周調整一次劑量；臨床穩(wěn)定的無低血壓患者可以上調滴定速度。

ARNI/ACEI/ARB類藥物：啟動用藥后考慮每2周增加ACEI/ARB劑量，直至達到最大耐受劑量或目標劑量；啟動后和滴定期間注意監(jiān)測血壓、腎功能和鉀。

伊伐布雷定：對于心率仍維持在目標值或服用最大耐受劑量的β受體阻滯劑時 HR≥70次/分的患者，可以添加伊伐布雷定并在2周內滴定以降低心率。

MRA：在添加醛固酮拮抗劑之前，無需達到其他藥物的目標劑量或最大耐受劑量；臨床試驗中使用的醛固酮拮抗劑的劑量通常低于可能影響血壓的劑量，就足以達到臨床療效。

SGLT2i：在已接受β受體阻滯劑、ACEI/ARB/ARNI 和MRA后添加；在添加之前無需達到其他藥物的目標劑量或最大耐受劑量；可能需要根據(jù)對體重和癥狀的密切監(jiān)測來調整袢利尿劑的劑量；需注意糖尿病患者的低血糖風險。

HYD/ISDN：一旦非洲裔美國人患者的GDMT達到目標劑量或最大耐受劑量的β受體阻滯劑、ARNI/ACEI/ARB和MRA，應采用HYD/ISDN。

針對特殊人群，需要減量或應重點關注，否則容易發(fā)生毒副作用：

老年患者更容易發(fā)生AE和伴發(fā)合并癥而限制劑量滴定，低于目標劑量的GDMT可能比大劑量的1或2種藥物更有效地降低事件風險；

高鉀血癥和腎功能損傷的患者應在起始用藥或增加劑量后1至2周內進行臨床評估，若為殘余腎功能或輕至中度腎功能不全的患者，則需在2-3天內監(jiān)測并于7天時復測，eGFR降低＞30%或發(fā)生高鉀血癥時可能需要降低劑量；

低血容量/低血壓患者應降低利尿劑和GDMT劑量。

為了能有效評估患者情況以對證下藥，專家共識提出對于大多數(shù)患者，行臨床評估的合理間隔是每3~6個月，同時也給出了完善的評估指標：

最初要考慮的評估數(shù)據(jù)包括：BNP/NT-pro BNP、CBC（常規(guī)、基本代謝指標、肝功能、鐵、甲狀腺、HbAlc）、心電圖、胸部X光、超聲心動圖、冠狀動脈造影、心臟MRI、活檢、其他影像學檢查。

1~4周的復查評估內容包括：藥物的系列評估和滴定：病史/癥狀、體征、臨床檢查、實驗室常規(guī)檢查；如果需要治療，請調整利尿劑，并隨訪1-2周；如果血容量穩(wěn)定，請開始/增加/更換 GDMT，通過隨訪1-2周，或根據(jù)可能的情況使用基礎代謝功能檢查試驗組合講行復診；一直復查至不再產生變化或不耐受。

若患者滿足以下無回應/不穩(wěn)定狀態(tài)（I-NEED-HELP）應盡快轉診至高級心衰專家：I即需要使用正性肌力藥物；N即NYHA IIB/V級且有癥狀或利鈉肽持續(xù)升高；E即終末器官功能不全；E即EF<35%；D即ICD電擊；H即反復住院；E即盡管利尿劑升級，仍然存在充血；L即血壓低和/或心率高；P即對GDMT不耐受需要減量。

穩(wěn)定期后需評估對治療和心臟重構的反應：復查實驗室檢查和基本代謝；復查超聲心動圖（或針對心臟結構和功能的類似成像方式）；復查EKG；考慮為符合 CRT或ICD適應癥的人推薦EP。

穩(wěn)定期后需評估對治療和心臟重構的反應：復查實驗室檢查和基本代謝；復查超聲心動圖（或針對心臟結構和功能的類似成像方式）；復查EKG；考慮為符合 CRT或ICD適應癥的人推薦EP。

其中，GDMT達到最佳劑量3到6個月后，行彩超檢查可用于幫助決策是否采用介入治療或行LVAD、移植，在臨床狀態(tài)發(fā)生重大變化時也可以考慮復查，但對于左室射血分數(shù)恢復到40%以上的患者，在沒有明確的、可逆的原因時，應堅持GDMT。當出現(xiàn)以下情況則應考慮右心導管檢查：充分應用利尿劑時如癥狀持續(xù)存在，嘗試使用較大劑量藥物（包括利尿劑），腎功能惡化，因心功能失代償而反復住院。

如何應對臨床挑戰(zhàn)和加強患者管理

盡管專家共識中已經提出了相當規(guī)范且完善的用藥指導，但是在臨床治療HF的過程中依舊存在諸多挑戰(zhàn)，針對這一內容將從HF團隊、提高依從性等多方面著手解決。

在臨床治療中，患者需接觸的角色遠不止臨床醫(yī)生，包括護理人員、家庭成員等多角色，因此專家共識提出要重視HF團隊的建立。支持一個HF護理團隊的潛在基礎架構組建應包括：數(shù)字化健康記錄、患者監(jiān)測設備（體重秤、植入式設備、生物阻抗設備、可穿戴式血流動力學傳感器）、可穿戴活動監(jiān)控器、智能手機或其他移動技術。而一個HF團隊基本能做到：HF診斷和進展監(jiān)測；治療處方、滴定和監(jiān)測（體重及出入量等）；患者和照料者關于疾病和治療的教育；生活方式指導（例如飲食，鍛煉）、教育和監(jiān)測；心理和社會支持評估、治療和監(jiān)測；姑息治療和臨終咨詢和護理；伴隨合并癥的護理協(xié)調。

一個完善的醫(yī)療團隊是提高患者生理心理健康的重要保障基礎，而高依從性將提升患者遠期的治療效果。在專家共識中提出十項措施以提高依從性：

當患者最傾向于依從時抓住機會；

考慮患者的觀點；

盡可能簡化用藥方案；

考慮治療費用和治療獲??；

與其他參與治療和護理的臨床醫(yī)生進行交流，最好借助電子健康記錄；

使用實用且對患者友好的信息進行教育；

推薦使用增強實時依從性的工具；

考慮行為支持；

預期問題；

監(jiān)控依從性并確定有風險的患者。

除此以外，由于心衰患者常合并多種其它疾病，針對常見合并癥的管理也非常重要（圖5、圖6）；當患者臨終時，臨床醫(yī)師也應關注患者的心理健康，盡量減輕痛苦（圖7）；隨著HF患者病程的日益發(fā)展和病情復雜化，專家共識提出應按照病理生理指標對癥治療（圖8）。

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圖5. HF常見合并癥管理1

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圖6. HF常見合并癥管理2

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圖7. HF姑息治療和臨終關懷策略

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圖8. 復雜HF管理策略

總 結

本次2021 ACC心衰專家共識納入了諸多HFrEF治療的新證據(jù)，對治療路徑也有了進一步的完善，為廣大臨床醫(yī)師提供了優(yōu)越的臨床治療指導策略。這一次專家共識的更新也意味著，隨著醫(yī)學技術的發(fā)展和疾病機制的探索，將會有更有效、更便捷的治療手段為患者服務、提高患者的生活質量。