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肝細(xì)胞癌中絲氨酸合成調(diào)控的新機(jī)制 中科脂典協(xié)助完成 精確代謝組和非靶向代謝流分析服務(wù) 2023年2月，四川大學(xué)華西醫(yī)院等單位的相關(guān)研究人員在《Nature Communications》（IF: 17.7）上發(fā)表了題為“PHGDH arginine methylation by PRMT1 promotes serine synthesis and represents a therapeutic vulnerability in hepatocellular carcinoma”的研究論文，揭示了磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）活性和絲氨酸合成的調(diào)節(jié)機(jī)制，并為肝細(xì)胞癌（HCC）提供了一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。
 絲氨酸代謝在多種癌癥類型中被激活，通過為大分子(如蛋白質(zhì)、核苷酸和脂質(zhì))合成提供前體和為甲基化反應(yīng)提供一碳單元來支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。此外，絲氨酸合成偶聯(lián)一碳代謝產(chǎn)生谷胱甘肽(GSH)和NADPH，兩種主要的內(nèi)在抗氧化劑，以維持癌細(xì)胞中的氧化還原平衡。然而，在癌癥中調(diào)控絲氨酸合成的潛在機(jī)制仍不清楚。 磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是從頭絲氨酸生物合成途徑中的第一種限速酶，催化3-磷酸甘油酸（3-PG）形成3-磷酸羥基丙酮酸。最近的研究表明，PHGDH經(jīng)常過度表達(dá)，以激活絲氨酸合成并促進(jìn)多種類型癌癥的腫瘤生長，是一個(gè)很有希望的癌癥治療靶點(diǎn)。雖然PHGDH在癌癥中過度表達(dá)的機(jī)制已經(jīng)得到了很好的說明，但PHGDH活性在癌癥中的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制尚待闡釋。 蛋白質(zhì)精氨酸甲基化是一種普遍存在的翻譯后修飾，由蛋白質(zhì)精氨氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT）催化，在廣泛的生物學(xué)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如mRNA剪接、DNA損傷、轉(zhuǎn)錄和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。值得注意的是，最近的研究表明，PRMTs介導(dǎo)的蛋白精氨酸甲基化調(diào)節(jié)癌癥代謝，包括葡萄糖代謝、谷氨酰胺代謝和脂質(zhì)代謝。然而，蛋白精氨酸甲基化在癌癥細(xì)胞絲氨酸代謝中的作用仍不清楚。 研究人員首選對20多對肝細(xì)胞癌（HCC）和相鄰正常組織進(jìn)行了非靶代謝組學(xué)和RNA-seq分析，通過比較富集代謝通路的代謝基因、代謝產(chǎn)物的差異豐度評分，發(fā)現(xiàn)HCC組織中代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜之間存在不一致性。HCC組織中的絲氨酸水平增加，而PHGDH的表達(dá)卻明顯下調(diào)，這歸因于HCC組織中PHGDH的催化活性與正常組織相比顯著增加，從而激活了絲氨酸合成。PHGDH催化活性的升高對HCC的生長至關(guān)重要，在PHGDH低表達(dá)的情況下，采用PHGDH小分子抑制劑或CRISPR/Cas9敲除PHGDH仍可抑制肝癌細(xì)胞生長。
PHGDH 催化活性升高是 HCC 生長所必需的 接著，研究人員探究了HCC中PHGDH活性的調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT1可與PHGDH第83位纈氨酸（V83）相互作用，使得PHGDH第236位精氨酸（R236）位點(diǎn)發(fā)生甲基化修飾，精氨酸甲基化修飾通過促進(jìn)PHGDH對底物3-PG的親和力而提高了酶的催化活性。
R236處的精氨酸甲基化通過增加底物親和力提高了PHGDH的催化活性 鑒于PHGDH是從頭合成絲氨酸的第一個(gè)限速酶，研究人員隨后評估了PHGDH的R236甲基化對HCC細(xì)胞絲氨酸合成、抗氧化能力以及增殖的影響，發(fā)現(xiàn)PRMT1介導(dǎo)的PHGDH精氨酸甲基化修飾可促進(jìn)HCC細(xì)胞中的絲氨酸合成，增強(qiáng)GSH和NADPH的水平，防止ROS積累并維持氧化還原平衡，改善了HCC細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，并在體內(nèi)外促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長和增殖。 此外，研究人員還評估PRMT1介導(dǎo)的PHGDH甲基化的臨床相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，HCC組織顯示PHGDH的R236甲基化水平顯著升高，且與PRMT1蛋白水平、PHGDH活性成正相關(guān)。PHGDH的R236甲基化和PRMT1蛋白水平較高與HCC患者預(yù)后較差相關(guān)，表明肝癌發(fā)展需要高水平的PRMT1介導(dǎo)的PHGDH甲基化。
PRMT1介導(dǎo)的PHGDH的R236甲基化促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長 鑒于PRMT1介導(dǎo)的PHGDH R236甲基化對于HCC的發(fā)展是必要的，研究人員最后探究了PHGDH甲基化是否可以作為治療靶點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)使用合成肽阻斷PHGDH甲基化可以降低PHGDH活性，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ROS積累，在體內(nèi)外抑制HCC細(xì)胞生長，表明靶向PHGDH甲基化并結(jié)合飲食中的絲氨酸/甘氨酸限制可能是治療HCC的潛在治療策略。 總之，該研究揭示了調(diào)節(jié)PHGDH活性和絲氨酸代謝的機(jī)制，并提示PRMT1介導(dǎo)的PHGDH甲基化是HCC的潛在治療靶點(diǎn)。  |
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