3月24日，Pacold等研究人員在Nature子刊《Nature chemical biology》上揭示了新的磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）抑制劑可選擇性地阻止PHGDH依賴型癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，揭示了絲氨酸生物合成在一碳單位代謝中的潛在作用。5月18日，《Nature chemical biology》報(bào)道了關(guān)于癌細(xì)胞絲氨酸代謝的綜述，并對(duì)Pacold等的研究進(jìn)行評(píng)述。

磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是絲氨酸生物合成途徑中的第一分支酶，并高表達(dá)于一些腫瘤中。癌細(xì)胞好比生物合成工廠，“配置”有細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖相關(guān)的多種代謝途徑。絲氨酸是繼葡萄糖和谷氨酸之后的第三大癌細(xì)胞代謝相關(guān)物質(zhì)。上個(gè)世紀(jì)80年代末的研究證明了癌細(xì)胞中絲氨酸的合成增加，這意味著該途徑與癌癥的生長(zhǎng)有關(guān)，但直到后來發(fā)現(xiàn)PHGDH基因在乳腺癌和黑素瘤中的表達(dá)增多后，該途徑才被聚焦在燈光下。

重要的是，沉默PHGDH基因可顯著影響PHGDH依賴型癌癥的生長(zhǎng)，使該酶成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。如今，PHGDH被認(rèn)為是“善意”的癌基因，科學(xué)家近期發(fā)現(xiàn)，除了基因擴(kuò)增，還在肺癌中發(fā)現(xiàn)PHGDH的轉(zhuǎn)錄激活。還有文獻(xiàn)表明即使在細(xì)胞外絲氨酸充足的情況下，PHGDH抑制劑也可減少PHGDH依賴型癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，這意味著PHGDH和單糖絲氨酸代謝在癌細(xì)胞中除了提供蛋白質(zhì)和核苷酸生物合成所需物質(zhì)之外，還扮演了其他角色。此外，曾有文獻(xiàn)表明PHGDH具有多種酶活性及催化功能，使α-酮戊二酸還原成腫瘤代謝物，這也解釋了其致癌功能。然而，這些功能都是絲氨酸重頭合成的副產(chǎn)物，并依賴于細(xì)胞外絲氨酸的供應(yīng)，且這些文獻(xiàn)并沒有調(diào)查沉默PHGDH后胞外絲氨酸的命運(yùn)。

PHGDH抑制劑具有抗癌活性

研究示意圖（來源：Nature chemical biology）

為了揭開這些謎團(tuán)，Pacold等研究人員選定了兩種強(qiáng)有力的哌嗪-1-硫代酰胺PHGDH抑制劑——NCT-502和NCT-503，當(dāng)在癌細(xì)胞系和移植瘤中檢測(cè)時(shí)，PHGDH抑制劑對(duì)PHGDH依賴型癌癥表現(xiàn)出有效的抗癌活性，但對(duì)非PHGDH依賴型癌癥無此效應(yīng)。除了絲氨酸合成抑制作用之外，PHGDH抑制劑沒有擾亂其他氨基酸，但天冬氨酸例外。此外研究人員還驗(yàn)證了PHGDH抑制劑在絲氨酸合成中的角色，發(fā)現(xiàn)PHGDH抑制劑不僅影響葡萄糖合成絲氨酸的途徑，還減少了胞內(nèi)及胞外絲氨酸到核苷酸過程中碳的摻入。

該項(xiàng)揭示了癌細(xì)胞絲氨酸代謝的新見解，然而仍有些問題未解決，例如研究人員并沒有分析PHGDH抑制劑的作用機(jī)制等，因而癌細(xì)胞絲氨酸代謝仍有很多未解之謎。