作者：Johnson

來源：生物谷

過去幾十年癌癥治療，對(duì)腫瘤高特異性的靶向藥物治療癌癥起到了非常重要的作用。目前，EGFR突變肺癌是一種常見的家族遺傳癌癥（白血病和惡性黑色素瘤也是家族遺傳癌癥，這些癌癥都基于在患者體內(nèi)一些抑癌基因失活或突變而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展）。所以，開發(fā)出有針對(duì)性的靶向藥物可以有效地控制這些遺傳癌癥。

在目前被科研人員開發(fā)出來的一些新型靶向治療藥物中，肺癌受益最大。這些藥物在臨床運(yùn)用中，發(fā)現(xiàn)了部分腫瘤耐藥、對(duì)藥物產(chǎn)生抗性。這些靶向藥物能夠誘導(dǎo)、選擇出一些腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物具有持久性的耐受機(jī)制。所以，腫瘤獲得對(duì)特異靶向藥物抗性這一現(xiàn)實(shí)給腫瘤靶向治療增加了困難，因?yàn)檫@些對(duì)藥物抗性的腫瘤細(xì)胞在藥物治療結(jié)束后數(shù)月或幾年內(nèi)將重新形成更難以被治療的癌癥。

大約85%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而在NSCLC中最常見且有針對(duì)性的靶向藥的就是靶向EGFR突變的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。所以對(duì)EGFR突變肺癌在臨床癌癥治療出現(xiàn)耐藥的機(jī)理研究顯得非常重要。

但一直以來關(guān)于癌癥如何獲得藥物耐受和腫瘤對(duì)靶向治療抗性的起源，科研工作者中存在著兩種不同說法。

一部分科研工作者推測(cè)，可能在腫瘤中本來就存在著一群對(duì)某些藥物耐受的癌細(xì)胞。在靶向藥物治療過程中，這些耐藥細(xì)胞會(huì)相對(duì)增多，從而腫瘤對(duì)靶向藥物產(chǎn)生抗性。另一部分研究人員認(rèn)為，腫瘤中并沒有預(yù)先存在對(duì)特定藥物耐受的癌細(xì)胞，而是環(huán)境因素的誘導(dǎo)（藥物壓力等因素）、選擇使癌癥在壓力下的'進(jìn)化'出對(duì)藥物的抗性。

關(guān)于這一癌癥耐藥起源的問題，最近有兩篇文章有助于解決這一爭(zhēng)論，最近分別發(fā)表在Nature Communications和Nature Medicine雜志上。作者都報(bào)道了關(guān)于肺癌在臨床藥物治療過程中，一些對(duì)藥物耐受的癌細(xì)胞群在藥物處理下都會(huì)獲得對(duì)藥物抗性；而其它對(duì)藥物不耐受的癌細(xì)胞，在各類藥物治療中，它們都有潛力獲得對(duì)藥物耐受的能力。所以說，癌癥出現(xiàn)耐藥的機(jī)理可以不完全依賴于腫瘤中存在耐藥的癌細(xì)胞群。而腫瘤中存在一部分非耐藥的癌細(xì)胞在藥物治療過程中具有一定的潛力'進(jìn)化'出對(duì)一系列特異靶向藥物產(chǎn)生抗性。這兩篇文章具體都是在討論非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞系PC9的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的突變（T790M）使得臨床癌癥治療中出現(xiàn)對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生抗性的具體機(jī)理。這些遺傳癌癥。

1：Nature Comunications（2016）：非藥物耐受腫瘤細(xì)胞同樣具有對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥的潛力

來自加州大學(xué)藥物化學(xué)系的Steven J.Altschuler在Nature Communications雜志發(fā)表了一篇文章。他們提到，在傳統(tǒng)腫瘤治療一直側(cè)重于消除迅速增長(zhǎng)的癌細(xì)胞。但是越來越多的證據(jù)表明癌癥患者體內(nèi)腫瘤存在一群癌細(xì)胞在藥物選擇壓力下，產(chǎn)生對(duì)藥物耐受后能繼續(xù)生存、增殖。一直以來，大家都懷疑癌癥對(duì)藥物耐受是由腫瘤中本來就存在對(duì)特異靶向藥物具有抗性癌細(xì)胞群，這些細(xì)胞在藥物壓力下能生長(zhǎng)、增殖從而使得腫瘤獲得特定靶向藥物耐受。

但是，很多科研人員認(rèn)為這不能解釋為什么同一腫瘤能對(duì)多種靶向藥物都產(chǎn)生抗性。

Steven J.Altschuler同他的小組采用大規(guī)模藥物篩選和全基因測(cè)序手段。他們發(fā)現(xiàn)對(duì)厄洛替尼產(chǎn)生抗性的細(xì)胞具有對(duì)多種靶向藥物耐受的能力。在不同的藥物壓力下，出現(xiàn)了多種藥物耐受，其中也包括在肺癌臨床治療中發(fā)現(xiàn)的多種藥物耐受一致的現(xiàn)象。

所以，他們提出腫瘤存在產(chǎn)生對(duì)多種藥物耐受的潛力，而不僅僅是存在一些對(duì)特定藥物耐受的癌細(xì)胞亞群。這可能是最可怕的結(jié)果，腫瘤可能在不同藥物壓力下，癌細(xì)胞可以通過一些分子機(jī)理從而獲得對(duì)更多藥物耐受。

2：Nature Medicine（2016）：腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐受。

來自波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的Jeffrey A Engelman帶領(lǐng)他們小組（Aaron N Hata第一作者）在Nature Medicine雜志上發(fā)表一篇文章，解釋了臨床治療中腫瘤如何進(jìn)化獲得對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生抗性。他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞存在兩種方式進(jìn)化成表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變T790M,而獲得對(duì)EGFR抑制劑抗性：一種是通過癌細(xì)胞預(yù)先存在EGFR T790M陽性突變，然后經(jīng)過藥物篩選而腫瘤獲得抗性；另一種是癌細(xì)胞最初為EGFR T790M突變?yōu)殛幮裕嬖诎┘?xì)胞對(duì)抑制劑藥物耐受，這些細(xì)胞通過遺傳進(jìn)化，進(jìn)而腫瘤獲得藥物抗性。

科研人員還從對(duì)EGFR抑制劑藥物具有抗性的癌癥患者身上分離培養(yǎng)了腫瘤細(xì)胞，在這些癌細(xì)胞上重復(fù)出同樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Jeffrey A Engelman課題組認(rèn)為：耐藥癌細(xì)胞既可以是預(yù)先存在癌癥患者腫瘤中；也可能是在藥物治療過程中，從對(duì)藥物耐受的癌細(xì)胞群進(jìn)化而來。

這些結(jié)果將預(yù)示著在癌癥控制和治療的方向，仍存在著巨大的挑戰(zhàn)！

原始出處

1: Ramirez, M. et al. Nat. Commun. 7, doi:10.1038/ncomms10690 (19 February 2016).

2: Hata, A.N. et al. Nat. Med. 22, 262–269 (2016).