Bringing medical advances from the lab to the clinic. 肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，主要包括兩種病理組織學類型，分別為肝細胞癌（HCC）和肝內膽管細胞癌（ICC），其中HCC是與癌癥相關死亡的第三大常見原因。 線粒體不僅是細胞內的能量工廠，也通過胞內的信號轉導調控胞質內的生物合成和細胞核中的基因表達。線粒體蛋白乙?；?/strong>作為線粒體內最重要的翻譯后修飾，調控線粒體代謝通路；線粒體去乙?；窼IRT3有抑癌功能，但是線粒體乙?；?/strong>是否能通過調控代謝重編程影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展目前研究的還不是很清楚。
General control of amino acid synthesis 5 like 1（GCN5L1）在線粒體中富集，能夠特異地調控線粒體的蛋白乙?；癄顟B(tài)，也由此成為腫瘤研究中的熱點。
2022年5月，天津醫(yī)科大學朱路教授和王玲娣教授團隊在Clinical and Translational Medicine（中科院一區(qū)，IF:11.492）上發(fā)表了題為“MitochondrialGCN5L1 regulates glutaminase acetylation and hepatocellular carcinoma”的研究論文【1】。 研究顯示，GCN5L1主要通過調節(jié)GLS1/2的乙?；M而改變酶的構象、影響酶活性來介導谷氨酰胺代謝最終通過激活mTORC1信號通路調控肝癌的發(fā)生發(fā)展。 這項研究為臨床肝癌的早期診斷和治療提供了新策略。我們對這篇非常有意義的研究做了解析。
而線粒體GCN5L1表達有助于預防DEN和CCl4-誘導的HCC發(fā)生。
由此，研究者認為：線粒體GCN5L1在小鼠HCC發(fā)展中起到腫瘤抑制作用。 2. 細胞生物學及分子生物學實驗發(fā)現，在肝癌細胞系中GCN5L1的缺失促進了谷氨酰胺代謝進而促進了細胞的增殖。
研究者發(fā)現，GCN5L1的缺失導致GLS1/2的乙?；抡{。
GLS1/2乙?；南抡{進一步影響酶的構象，進而促進了GLS1/2的酶活。
GLS1/2的酶活改變谷氨酰胺代謝最終激活mTORC1信號通路。
小結1 GCN5L1調控GLS乙?；案伟┑臋C制 該研究發(fā)現，在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中GCN5L1的蛋白表達下調，影響了谷氨酰胺分解過程中GLS1/2的乙?；?/span>，通過改變GLS1/2的多聚體形成促進了GLS1/2的酶活，最終改變了谷氨酰胺代謝和mTORC1信號通路的活性。
GCN5L1調控GLS乙?；案伟┑氖疽鈭D B，尋找潛在的干預靶點 研究者進一步通過動物實驗顯示，化合物968抑制DEN和CCl4誘導的HCC發(fā)展。
 谷氨酰胺是人體內含量最豐富的氨基酸，也是腫瘤細胞生長所必需的氨基酸。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺代謝的關鍵酶，它將谷氨酰胺轉化為谷氨酸，分解產生α-KG，進入TCA循環(huán)中代謝而提供能量。 谷氨酰胺酶主要有兩種：腎型谷氨酰胺酶（GLS1/KGA）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2/LGA）。GLS1具有致癌性，而GLS2作為腫瘤抑制因子p53的靶點，一直以來大家認為其在HCC中主要扮演腫瘤抑制因子的角色。 然而，近年來，有研究表明GLS2在Luminal管型乳腺癌中具有致癌性。GLS2作為谷氨酰胺酶其活性在HCC的發(fā)生發(fā)展中是否也發(fā)揮一定的功能呢，目前研究的還不是很清楚。 因此，GLS1/2的具體調控機制，尤其是在翻譯后修飾被調控以支持腫瘤細胞生長方面的研究仍存在諸多未知。 臨床分析： 肝癌病例的數據進一步表明谷氨酰胺酶活性是谷氨酰胺成癮與惡性腫瘤之間聯系的一個重要因素，而谷氨酰胺代謝通過mTORC1信號通路調控肝癌的發(fā)生發(fā)展。 該研究揭示： GCN5L1主要通過調節(jié)GLS1/2的乙?；M而改變酶的構象、影響酶活性來介導谷氨酰胺代謝最終通過激活mTORC1信號通路調控肝癌的發(fā)生發(fā)展；GLS1/2的抑制劑968有效干預了肝癌的發(fā)生發(fā)展。 由此，本研究為臨床肝癌的治療提供了新策略。 參考文獻： 本期編輯：Henry，微信號healsan。 Hanson臨床科研團隊，由6位在美國的醫(yī)生及醫(yī)學科學家組成；目前在美國主要從事新藥研發(fā)和臨床科研。 更多有用的免費資源：
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