南京訊    結直腸癌（Colorectal carcinoma，CRC）是由多種致病因素導致且預后較差的一種惡性消化道腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第三位和第四位。除了遺傳因素，驅動CRC發(fā)生和發(fā)展的重要誘因涉及腸上皮細胞中各種表觀遺傳變化的積累。因此，深入研究結直腸癌表觀遺傳調控的分子機制，對結直腸癌早期診斷、臨床治療及預后都有著重要的指導意義。

蛋白質精氨酸甲基轉移酶1（PRMT1）是精氨酸甲基轉移酶家族的一員，是哺乳動物中含量最豐富的精氨酸甲基轉移酶。PRMT1主要催化組蛋白H4第3位精氨酸上的非對稱雙甲基化（H4R3me2a），通常是轉錄激活的標記，參與基因轉錄控制、mRNA剪接、蛋白質穩(wěn)定性調節(jié)、DNA損傷信號傳導和細胞命運決定。PRMT1還參與諸多轉錄因子和基因啟動子的相互作用，PRMT1的過度表達和異常剪接直接影響腫瘤的發(fā)生，包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌和白血病。然而，迄今為止，PRMT1介導的H4R3me2a的分子識別機制知之甚少。在結直腸癌中，PRMT1的病理生理功能在很大程度上是未知的，盡管PRMT1已被確認為結直腸癌患者不良預后的標志物。

圖1. A hypothetical model of PRMT1 and SMARCA4 regulating cell proliferation and CRC progression

近日，南京大學趙權教授研究團隊在結直腸癌表觀遺傳調控機制研究中取得重要進展。在該研究中，研究人員首先通過生物化學方法鑒定H4R3me2a能特異結合SMARCA4蛋白(又名BRG1, SWI/SNF染色質重塑復合物的催化亞基，利用水解ATP提供介導染色體結構重塑變化所需的能量)從而被閱讀識別。進一步研究發(fā)現(xiàn)，H4R3me2a招募SMARCA4后能轉錄激活EGFR信號通路，從而促進結直腸癌細胞增殖和遷移；體內外實驗表明PRMT1與SMARCA4可以協(xié)同作用促進結直腸癌發(fā)展。在此基礎上，研究人員應用EGFR西妥昔單抗與PRMT1抑制劑AMI-1聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)結直腸癌的體內生長得到了更有效的抑制（圖1）。該研究為結直腸癌的臨床最優(yōu)化治療提供了新的思路和策略。

相關研究成果“PRMT1-mediated H4R3me2a recruits SMARCA4 to promote colorectal cancer progression by enhancing EGFR signaling”于2021年4月14日在《Genome Medicine》在線發(fā)表, 論文鏈接為https://genomemedicine./articles/10.1186/s13073-021-00871-5。生命科學學院博士研究生姚兵和桂濤是該論文的共同第一作者，劉明助理研究員和趙權教授是該論文的共同通訊作者。該研究課題得到國家自然科學基金、中國博士后科學基金及中央高?；痦椖康闹С?。