易點(diǎn)評(píng)

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)系列文章中我們介紹過(guò)有關(guān)血液中甲基化標(biāo)志物在大腸癌復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用，今天則為大家?guī)?lái)一篇關(guān)于糞便甲基化標(biāo)志物在大腸癌早期篩查中應(yīng)用的綜述。在這篇綜述中作者調(diào)研了2020年1月之前發(fā)表的絕大多數(shù)相關(guān)研究，使用Meta分析對(duì)篩選出的文章進(jìn)行分析比較，系統(tǒng)地回顧了糞便中DNA甲基化標(biāo)志物用于大腸癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、分期鑒定以及早期預(yù)測(cè)的研究成果。文章指出，一些有前景的候選標(biāo)志物還需要在大規(guī)?？v向篩查人群中得到驗(yàn)證，并進(jìn)行表觀基因組分析。這些研究為在糞便中識(shí)別特定階段的DNA甲基化生物標(biāo)志物，使癌癥在高危人群中早期發(fā)現(xiàn)做出了貢獻(xiàn)、使利用不同的精確藥物治療大腸癌成為了可能。對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究者來(lái)說(shuō)，這篇綜述具有重要的借鑒意義。

背景

結(jié)直腸癌(CRC)是世界第三大常見癌癥，也是癌癥死亡的第二大病因，2018年約有185萬(wàn)病例和約88萬(wàn)人死亡。通過(guò)篩查可以在早期階段檢測(cè)到結(jié)直腸癌切除癌前病變，治愈幾率會(huì)大大高于后期。結(jié)腸鏡檢查是目前結(jié)直腸癌早期診斷最準(zhǔn)確的篩查方法。然而，由于具有侵襲性、飲食限制和成本等原因，其使用率仍然很低。雖然糞便免疫化學(xué)檢測(cè)血紅蛋白已被證明是一種有效的非侵入性檢測(cè)方法，但對(duì)于檢測(cè)晚期大腸腺瘤(AAs)或I期大腸癌的靈敏性有限。因此，開發(fā)更可靠的檢測(cè)早期大腸癌及其前體的非侵入性生物標(biāo)志物是非常必要的。

大腸癌的發(fā)展是一個(gè)多步驟的過(guò)程，包括細(xì)胞基因組的遺傳和表觀遺傳改變的積累。在表觀遺傳修飾中，DNA甲基化是腫瘤發(fā)生中常見的、早期的、穩(wěn)定的現(xiàn)象，很容易在少量DNA中檢測(cè)到，越來(lái)越多的基因異常甲基化與大腸癌的發(fā)生有關(guān)。在生物學(xué)上評(píng)估從糞便樣本中分離出的DNA甲基化對(duì)于大腸癌篩查來(lái)說(shuō)是一種合理的方法，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會(huì)被剝離到結(jié)腸腔并與糞便混合。為了便于早期發(fā)現(xiàn)，了解異常甲基化現(xiàn)象在非進(jìn)展期大腸腺瘤(NAAs)到AAs再到大腸癌I-IV期各個(gè)階段中的作用十分必要。然而，這些標(biāo)志物在大腸癌的不同時(shí)期，特別是在早期可治愈的結(jié)直腸腺瘤(ADs)、I期或A期和II期或B期大腸癌之間的關(guān)系缺乏全面的綜述。這篇綜述的目的就為了綜合評(píng)估糞便中DNA甲基化標(biāo)志物在特定大腸癌分期中的檢測(cè)以及大腸癌早期篩查中的研究結(jié)果。

方法

作者搜索了PubMed和ISI Web of Knowledge，確定了截至到2020年1月14日發(fā)表的相關(guān)研究，文獻(xiàn)檢索和選擇過(guò)程如圖1所示。提取了研究群體特征、候選基因、甲基化測(cè)量方法、總體和特定階段的敏感性、特異性和甲基化水平與分期關(guān)聯(lián)的p值等數(shù)據(jù)。

結(jié)果

通過(guò)對(duì)27項(xiàng)研究進(jìn)行分析，評(píng)估了25項(xiàng)糞便甲基化標(biāo)記物，用于大腸癌不同階段的鑒定及其早期篩查。最常用的甲基化評(píng)估平臺(tái)是帶有各種修飾的甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)（MSP），在單變量或多變量回歸分析中，多個(gè)甲基化標(biāo)記與NAA、AA、Ad、TNM I-IV期和總體大腸癌呈顯著相關(guān)。大多數(shù)研究表明，與早期結(jié)直腸癌相比，單一甲基化生物標(biāo)記物或生物標(biāo)記物組合檢測(cè)晚期結(jié)直腸癌的有效性更高。然而，大多數(shù)研究的樣本量相對(duì)較小，這可能限制了在不同階段檢測(cè)結(jié)直腸腫瘤的有效性評(píng)估。

表1.糞便中甲基化水平與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)總體和分期的相關(guān)性

另外有24項(xiàng)研究報(bào)告了個(gè)別標(biāo)記物的對(duì)腫瘤階段的判斷效果。比如，F(xiàn)BN1啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有希望用于I期CRC檢測(cè)的標(biāo)記。該標(biāo)志物檢測(cè)I期大腸癌的敏感性為92%，特異性為93%；SDC2基因的另一個(gè)標(biāo)記，對(duì)于II期大腸癌的檢測(cè)，其敏感性為91%，特異性為90%，等。然而，考慮到這些發(fā)現(xiàn)是通過(guò)相對(duì)較少的階段特異性病例進(jìn)行的研究，并且還沒有在更大的獨(dú)立樣本中得到驗(yàn)證，因此應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋這些結(jié)論。

表2.糞便甲基化檢測(cè)大腸癌總體和分期的表現(xiàn)

文章全面概述了從NAA到CRC I-IV期在大腸癌發(fā)生的不同階段研究的所有診斷糞便DNA甲基化的生物標(biāo)志物。作者從27項(xiàng)已確定的研究中綜合提取所有相關(guān)信息，并使用公認(rèn)的評(píng)估工具完成了質(zhì)量評(píng)估。但不能將獨(dú)立研究的結(jié)果結(jié)合起來(lái)做Meta分析，因?yàn)樵谒仡櫟难芯恐写嬖谥@著的異質(zhì)性。因此，從回顧的研究中還不能確定糞便甲基化標(biāo)志物與大腸癌階段之間的聯(lián)系。

結(jié)論

基于糞便的甲基化標(biāo)志物可以對(duì)大腸癌及其先兆進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)或分期特異性檢測(cè)，因?yàn)樵S多研究都表明了糞便甲基化變化與大腸癌不同階段之間的關(guān)聯(lián)。許多有前景的甲基化標(biāo)記已經(jīng)被報(bào)道，但優(yōu)化的階段性特異性標(biāo)記還沒有被開發(fā)出來(lái)，這些有前景的候選標(biāo)記還需要在前瞻性研究隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，并通過(guò)精心設(shè)計(jì)的研究在大規(guī)模篩選人群中進(jìn)行測(cè)試。雖然看好糞便DNA甲基化變化的研究前景，但未來(lái)的研究應(yīng)該使用更標(biāo)準(zhǔn)化的方法，并使用全基因組甲基化分析來(lái)確定一組一致的糞便DNA甲基化生物標(biāo)志物，用于大腸癌的早期檢測(cè)和分期鑒定。進(jìn)一步對(duì)應(yīng)用于臨床的生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，不但可能使結(jié)直腸癌的診斷變得更加快捷和及時(shí)，而且還可能發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌分期相關(guān)的預(yù)測(cè)標(biāo)記物。

原文鏈接：http://dx./10.1186/s13148-020-00904-7

參考文獻(xiàn)：Raut JR, Guan Z, Schrotz-King P, Brenner H. Fecal DNA methylation markers for detecting stages of colorectal cancer and its precursors: a systematic review. Clin Epigenetics. 2020 Aug 10;12(1):122. pii: 10.1186/s13148-020-00904-7. doi: 10.1186/s13148-020-00904-7. PubMed PMID: 32778176.