胰腺導管腺癌（PDAC）是一種預后極差的惡性腫瘤，5年生存率<5%。由于胰腺癌缺乏特異性的癥狀，而且病程早期就容易發(fā)生血管侵犯或遠處轉移，85%的病人初診時即為晚期，僅有10-15%的病人能夠獲得手術機會。即使得到早期治療，并且經過手術切除，仍有許多病人在術后出現(xiàn)局部或遠處的復發(fā)和轉移。加之胰腺癌對現(xiàn)有的治療手段如放化療等均不敏感且存在很強的耐藥性。因此，明確與胰腺癌發(fā)生密切相關的基因表達及其參與的關鍵分子事件，對研究胰腺癌的發(fā)病機制及發(fā)現(xiàn)有效的治療靶點具有重要的臨床意義。

近日，湖北工業(yè)大學細胞調控與分子藥物“111”引智基地唐景峰課題組與復旦大學基礎醫(yī)學院汪振天課題組合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：B-lymphoid tyrosine kinase mediated FAM83A phosphorylation elevates pancreatic tumorigenesis through interacting with β-catenin 的研究論文。

該論文聚焦胰腺癌發(fā)展過程中Wnt/β-catenin信號通路的調節(jié)機制，篩選并得到了一系列靶向FAM83A-β-catenin相互作用的阻斷短肽，并充分驗證了這類短肽在針對胰腺癌治療中的轉化前景。

胰腺癌的形成主要是由一系列基因突變的積累及多條信號通路異常協(xié)同作用導致。從胰腺上皮細胞瘤樣病變不典型增生（PanIN-1和PanIN-2）發(fā)展到原位癌（PanIN-3），最后形成具有侵襲性的腫瘤，這整個過程除了包含了前期原癌基因Kras的激活突變，中后期抑癌基因CDKN2A（編碼INK4A抑制劑）、TP53 的失活突變和SMAD4/DPC4的基因丟失等之外，還伴隨著Wnt/β-catenin等多條信號通路的異常激活。Wnt/β-catenin信號通路在調節(jié)細胞自我更新、細胞增殖、分化與凋亡、胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)及細胞癌變等方面均發(fā)揮著重要的作用。

各種致癌因素或者原癌基因導致的經典Wnt/β-catenin通路中的相關靶基因過表達，會致使游離的β-catenin在細胞內大量聚集，并通過核轉位現(xiàn)象入核，與轉錄因子T細胞因子/淋巴增強因子復合物（TCF/LEF）結合，激活Wnt/β-catenin 信號轉導通路的下游相關靶基因Cyclin D1、C-myc等的異常轉錄，調控基因表達，影響細胞的正常分化和發(fā)育，最終導致細胞癌變

圖1：FAM83A與β-catenin直接結合，并抑制降解復合體的組裝，從而抑制β-catenin的磷酸化和降解

該研究鑒定了一種新的具備核質分布的β-catenin相互作用蛋白FAM83A，并證明了FAM83A是Wnt/β-catenin信號通路的正向調節(jié)因子。同時，研究團隊闡明了FAM83A調控Wnt通路的兩種機制：

1）細胞質中，F(xiàn)AM83A能夠作用并抑制β-catenin降解復合體的組裝，從而抑制β-catenin與β-TrCP的結合，進而調控β-catenin蛋白的磷酸化和降解。在此基礎上進一步發(fā)現(xiàn)FAM83A蛋白中DUF1669結構域介導該相互作用，并發(fā)現(xiàn)該結構域上的酪氨酸138殘基（Y138）能夠被SRC非受體激酶家族成員BLK激酶磷酸化。此外，F(xiàn)AM83A酪氨酸138磷酸化能夠強化其在細胞質中的功能；

圖2：BLK磷酸化FAM83A Y138殘基，磷酸化的FAM83A抑制β-連環(huán)蛋白破壞復合體組裝和TCF4對HDAC的招募。

此外，研究團隊還在FAM83A基因啟動子區(qū)找到Wnt/β-catenin通路典型的TBE結合位點（TCF/LEF binding elements）。當Wnt3a刺激后，TCF4、β-catenin在該位點的富集明顯增多，F(xiàn)AM83A的表達水平明顯提高，證明了FAM83A是Wnt/β-catenin信號通路的直接下游靶點，與Wnt/β-catenin信號通路形成一種正向調節(jié)回路。

圖3：靶向FAM83A-β-catenin相互作用的抑制肽在體內外均能顯著抑制胰腺癌的生長和轉移

值得關注的是，研究團隊根據FAM83A與β-catenin特異性相互作用結構區(qū)間，設計并篩選了一系列能夠靶向該互作的關鍵阻斷短肽，同時也在細胞、小鼠和斑馬魚模型中證明了其對胰腺癌生長、遷移和侵襲能力的抑制作用。也表明了針對胰腺癌中Wnt通路調控的短肽類藥物在胰腺癌治療中的轉化應用前景。

湖北工業(yè)大學青年教師周策凡副教授為論文第一作者，碩士生朱霄婷、劉南茜為共同第一作者，唐景峰與汪振天為論文共同通訊作者。該研究得到課題組國家自然科學基金項目(32070726、82273970、32270768、31871176、82173043)、湖北省杰出青年基金項目(2020CFA073)、武漢市科技計劃項目(2019020701011475)資助。