前兩天發(fā)了《為了擼清了炎癥、免疫與癌癥的關系，我們先來搞定這些通路》這篇文章后，就有小伙伴留言說，第三個Wnt通路也很經(jīng)典啊，什么時候介紹下。

然后葉子趕緊上網(wǎng)搜文獻查資料，發(fā)現(xiàn)Wnt通路的研究真多??！1982年人們就在小鼠乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了Wnt基因，雖然這條通路老，但科學家們居然從里面不斷發(fā)現(xiàn)著新分子，新分子對于了解動物體早期發(fā)育的機理和治療相關疾病具有非常重要的意義，最終也使“老樹”煥發(fā)青春。

Wnt基因在發(fā)現(xiàn)之初被命名為Int-1，后來發(fā)現(xiàn)Wnt基因在生物體進化過程中高度保守，Wnt蛋白主導的信號通路調(diào)節(jié)著眾多生命活動過程。它的異常激活與心血管疾病、肝纖維化及癌癥的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系；而Wnt信號通路中關鍵分子的表達下調(diào)，又會引起另外一類疾病，如家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、阿爾茨海默癥和骨質(zhì)疏松癥等。

比如文獻菌之前就解讀過兩篇涉及Wnt通路的文獻，一篇是關于多發(fā)性硬化癥的，另一篇是關于急性缺血性腦卒中。

好了，回到今天的主題癌癥中來，雖然Wnt早在1982年就被發(fā)現(xiàn)，但是直到十年后人們才將Wnt信號通路與癌癥聯(lián)系起來，目前參與Wnt通路的多種蛋白分子與癌癥發(fā)生休戚相關，其中比較典型是β-Catenin蛋白和Axin-APC-GSK3β復合體。

首先，前者的異常表達導致其無法被磷酸化和泛素化降解，致使β-Catenin在胞漿內(nèi)大量聚集，從而進入核內(nèi)激活與細胞分裂和生長調(diào)控相關的基因，如大名鼎鼎的c-myc和cyclin D1基因。其次，如果作為“守門基因”的APC無法正常表達，使APC蛋白不能與β-Catenin相互作用，當然也失去了對后者的降解調(diào)控，最終導致核內(nèi)的TCF/LEF轉錄因子激活相關基因的轉錄，表現(xiàn)為細胞增殖異常和腫瘤的發(fā)生。綜上所述，人們自然而然地選擇把Wnt/β-Catenin信號通路中的關鍵蛋白作為藥物靶點，篩選分子藥物治療癌癥。

Wnt信號通路是一個復雜的調(diào)控網(wǎng)絡，目前認為它包括三個分支：

1. 經(jīng)典Wnt信號通路，即Wnt/β-cantenin信號通路;

2. Wnt/PCP通路 (planner cell polarity pathway)；

3. Wnt/Ca2+通路，由Wnt5a和Wnt11激活。

這3條信號通路主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β-Catenin、以及轉錄因子TCF/LEF家族。不過我們一般提到Wnt信號通路，主要指的還是由β-catenin介導的經(jīng)典Wnt 信號通路，下面我們就此簡單介紹下Wnt信號通路的主要組成部分：

分泌型糖蛋白Wnt的細胞膜上受體，為7次跨膜蛋白。FZD胞外的N端有一個富含半胱氨酸的結構域（cysteine rich domain, CRD），能與Wnt結合。

Dvl蛋白在細胞質(zhì)中接受上游信號，通過抑制APC、Axin以及GSK3β等蛋白形成的復合物的功能，穩(wěn)定細胞質(zhì)中游離狀態(tài)的β-Catenin蛋白。細胞質(zhì)中積累的β-Catenin蛋白進入細胞核與TCF/LEF家族的轉錄因子結合，從而開啟了下游靶基因的轉錄。

是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在沒有Wnt信號時，GSK3β能將磷酸基團加到β-Catenin N端的絲氨酸/蘇氨酸殘基上，磷酸化的β-Catenin經(jīng)β-TRCP泛素化共價修飾后，被蛋白酶體（proteasome）降解。

能將β-Catenin的Ser45位點磷酸化，隨后GSK3β將β-Catenin的Thr41、Ser37、Ser33位點磷酸化。

是一種支架蛋白，具有多個與其它蛋白作用的位點，能與APC、GSK3β、CK1等形成β-Catenin降解復合物。此外它還與Dvl、PP2A等Wnt信號的其它組分相互作用。

是一類具有雙向調(diào)節(jié)功能的轉錄因子，它與Groucho結合可以抑制基因轉錄，而與β-Catenin結合則促進下游靶基因的轉錄。

簡單來說，當細胞沒有接受Wnt信號刺激時 (Wnt Off)，細胞質(zhì)內(nèi)的Axin、APC和GSK3β形成毀滅復合體（destruction complex），與β-Catenin結合并使其被磷酸化后，最終通過泛素化修飾而降解。

在Wnt激活過程中，Dvl是一個重要的效應分子，當Wnt與其膜受體FZD結合后 (Wnt On)，激活胞內(nèi)蛋白Dvl并抑制GSK3β等蛋白形成的β-Catenin降解復合物的降解活性，穩(wěn)定細胞質(zhì)中游離狀態(tài)的β-Catenin蛋白。胞漿中穩(wěn)定積累的β-Catenin進入細胞核后結合LEF/TCF轉錄因子家族，啟動下游靶基因 (如c-myc、Cyclin D1等) 的轉錄。

Wnt/β-catenin 途徑調(diào)控著干細胞的多能分化、器官的發(fā)育和再生，在功能上與Hippo、Notch和TGF-β等類似，當然也與這些發(fā)育調(diào)控相關的信號通路有著不同程度的交聯(lián)。在這里，主要簡單介紹下Wnt與Notch之間的“基情”。

在小腸干細胞和小腸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程中，Notch和Wnt信號扮演了重要的調(diào)控作用，阻斷Notch信號會引起小腸干細胞分化失衡，而在這一過程中同時解除了對Wnt通路的抑制。器官的穩(wěn)態(tài)平衡需要對成體干細胞嚴格調(diào)控，并通過多種信號整合實現(xiàn)干細胞向終末細胞的分化。

Tian, H., et al., Opposing activities of Notch and Wnt signaling regulate intestinal stem cells and gut homeostasis. Cell Rep, 2015. 11(1): p. 33-42.

當Notch信號受到抑制，小腸干細胞傾向于分化成分泌細胞，并抑制營養(yǎng)吸收細胞的分化趨勢。當Notch受體被特異性抗體阻斷后，結果發(fā)現(xiàn)阻斷Notch會解除Wnt途徑的抑制作用，擾亂小腸干細胞的正常功能，導致促分泌功能相關基因的錯誤表達。Wnt與Notch信號之間的相互作用，對維持干細胞活性及分化平衡的負向調(diào)節(jié)有著重要的生理意義。

綜上所述，人們自然而然地選擇把Wnt/β-Catenin信號通路中的關鍵蛋白作為藥物靶點，篩選分子藥物治療癌癥。目前已經(jīng)有多種Wnt通路靶向性藥物進入臨床階段。不過，正如我們一直在強調(diào)的，癌癥的發(fā)生是一個多因素、多階段、多基因變異積累的復雜過程，多種信號通路可能同時參與了癌癥的發(fā)生。隨著未來研究的深入，期待更多Wnt信號通路新成員的發(fā)現(xiàn)。細胞內(nèi)信號通路相互協(xié)同機制的研究，能夠為我們設計更加有效的抗癌藥物提供更多的理論基礎。

下一次就給你們八一八Notch通路，吼不吼?。?/span>