慢性咳嗽是呼吸專(zhuān)科門(mén)診中最常見(jiàn)的主訴，其病因復(fù)雜。難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，且缺乏規(guī)范的治療方法，《中國(guó)難治性慢性咳嗽的診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》，旨在更好地指導(dǎo)國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐與推動(dòng)相關(guān)研究工作。

咳嗽敏感性增高是慢性咳嗽，特別是難治性慢性咳嗽的主要臨床與病理生理學(xué)特征。“咳嗽高敏綜合征”是近年來(lái)提出的一個(gè)新的診斷名詞，旨在從咳嗽神經(jīng)生理的角度來(lái)闡述慢性咳嗽。

難治性慢性咳嗽定義為：依照中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》，咳嗽時(shí)長(zhǎng)>8周，（1）經(jīng)過(guò)推薦的規(guī)范檢查和治療后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）經(jīng)過(guò)針對(duì)慢性咳嗽已知病因的經(jīng)驗(yàn)性治療，咳嗽仍不能緩解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的檢查證據(jù)，但治療效果差，咳嗽持續(xù)的慢性咳嗽。

我國(guó)的全國(guó)多中心慢性咳嗽病因調(diào)查顯示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例約為8.4%。難治性慢性咳嗽患者往往因咳嗽癥狀遷延不愈反復(fù)就診于多家醫(yī)院，多次/重復(fù)接受各種檢查，服用甚至濫用各種止咳藥物、抗菌藥物，并由此引起各種藥物不良反應(yīng)，這不僅嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)及生活質(zhì)量，而且給患者造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前廣泛認(rèn)為咳嗽敏感性增高是難治性慢性咳嗽主要的病理生理學(xué)特征，神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)重塑是咳嗽敏感性增高相關(guān)的重要機(jī)制。根據(jù)咳嗽反射解剖定位，分為外周機(jī)制和中樞機(jī)制。

1.外周機(jī)制：氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢廣泛分布于氣道上皮和氣道上皮基底層，其表面表達(dá)多種離子通道，如瞬時(shí)受體電位香草素1（TRPV1）、瞬時(shí)受體電位錨蛋白1（TRPA1）、瞬時(shí)感受器電位離子通道4（TRPV4）等，以及前列腺素、細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)受體，如前列腺素E2、前列腺素D2、干擾素γ、三磷酸腺苷（ATP）等。

一方面，外界刺激物可以直接作用于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢離子通道，誘發(fā)咳嗽；另一方面，其誘發(fā)的氣道炎癥伴隨炎癥介質(zhì)的增多，可作用于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢相應(yīng)受體，引起興奮，釋放的神經(jīng)肽如P物質(zhì)可以進(jìn)一步促進(jìn)氣道炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、活化，從而形成持續(xù)氣道感覺(jué)迷走神經(jīng)高敏的正向循環(huán)。長(zhǎng)期的炎癥刺激可誘發(fā)氣道神經(jīng)重塑現(xiàn)象，表現(xiàn)為氣道黏膜神經(jīng)長(zhǎng)度及分支點(diǎn)增加，這種神經(jīng)功能及結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的神經(jīng)重塑，可能是引起咳嗽敏感性持續(xù)增高，咳嗽頑固的原因。

2.中樞機(jī)制：腦功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，難治性慢性咳嗽患者與健康人在接受致咳劑激發(fā)后腦區(qū)活動(dòng)存在差異，難治性慢性咳嗽患者參與咳嗽感覺(jué)傳入的中腦區(qū)域活動(dòng)增強(qiáng)，主觀抑制咳嗽的腦區(qū)活動(dòng)減弱，提示難治性慢性咳嗽患者可能存在中樞高敏現(xiàn)象，這種現(xiàn)象與咳嗽中樞的上下行通路活動(dòng)改變有關(guān)。

可發(fā)生于任何年齡，國(guó)內(nèi)多見(jiàn)于中年人，男女比例相當(dāng)，但歐美以老年女性為主。病毒感染為難治性慢性咳嗽的最常見(jiàn)誘因。主要表現(xiàn)為全天間歇性發(fā)作性干咳，咳嗽通常起源于咽喉部，接觸咳嗽刺激物（異味、香水、油煙等）、非咳嗽刺激物（大聲說(shuō)話、進(jìn)食等）均可加重咳嗽。

多數(shù)難治性慢性咳嗽患者伴有喉部感覺(jué)異常，包括咽癢、咽異物感、黏液附著感等。同時(shí)，國(guó)外報(bào)道有40%~47%的難治性慢性咳嗽患者會(huì)出現(xiàn)聲帶功能異常，如聲帶反復(fù)異常運(yùn)動(dòng)、發(fā)音時(shí)中外側(cè)喉肌收縮等。難治性慢性咳嗽患者往往咳嗽敏感性增高，表現(xiàn)為低閾值的化學(xué)刺激（如辣椒素、檸檬酸、ATP等）或物理刺激（耳咳反射、氣道振動(dòng)等）即可誘發(fā)咳嗽。難治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性存在異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的難治性慢性咳嗽患者對(duì)不同的咳嗽刺激敏感。

難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，其診斷需要對(duì)慢性咳嗽的潛在病因進(jìn)行系統(tǒng)性排查，主要根據(jù)患者的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及經(jīng)驗(yàn)性治療來(lái)排除已知可能的慢性咳嗽病因，或排除對(duì)患者已知的慢性咳嗽病因規(guī)范治療的不利影響因素，最后才能考慮診斷難治性慢性咳嗽。

慢性咳嗽的病因診斷與難治性慢性咳嗽的診斷建議遵循以下原則（圖1）：

1.依照中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》的慢性咳嗽診斷流程，排查慢性咳嗽常見(jiàn)病因及少見(jiàn)病因，根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療；診斷與經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)同步或順序進(jìn)行。建議針對(duì)慢性咳嗽常見(jiàn)病因的經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)間為2~4周。

2.治療部分有效或無(wú)效時(shí)，應(yīng)排查患者在工作或生活環(huán)境中是否存在與咳嗽相關(guān)的暴露因素，明確合并癥是否經(jīng)過(guò)充分治療。存在暴露因素的患者需更換工作或生活環(huán)境［35］，有合并癥的患者應(yīng)在原有治療的基礎(chǔ)上充分治療合并癥。

3.在去除暴露因素并充分治療合并癥條件下，若治療效果仍欠佳，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估當(dāng)前診斷下治療是否充分，即治療強(qiáng)度及療程是否達(dá)到當(dāng)前疾病嚴(yán)重程度的治療水平；同時(shí)，應(yīng)根據(jù)中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，如建議行高分辨率CT、纖維支氣管鏡檢查，對(duì)少見(jiàn)病因如氣道異物、骨化性氣管支氣管病、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、早期中央型肺癌等進(jìn)行排查。

4.治療過(guò)程還需評(píng)估患者治療的依從性，并分析患者依從性差的原因，在充分溝通基礎(chǔ)上，通過(guò)患者教育提高患者治療依從性。

5.在排查上述情況后，如果咳嗽持續(xù)存在，則可以考慮診斷為難治性慢性咳嗽。

咳嗽評(píng)估工具是評(píng)估咳嗽病情及轉(zhuǎn)歸的重要手段。為了全面評(píng)價(jià)難治性慢性咳嗽的嚴(yán)重程度，（表1）。

最常用的主觀評(píng)估工具為咳嗽視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分。VAS采用0~100mm制線性計(jì)分法，0mm表示無(wú)咳嗽，100mm表示咳嗽最嚴(yán)重，其優(yōu)勢(shì)在于應(yīng)用較為簡(jiǎn)單，實(shí)用性較強(qiáng)。

LCQ一共19個(gè)條目，分值范圍為3~21分，分?jǐn)?shù)越低提示咳嗽對(duì)生活質(zhì)量影響越大。CQLQ一共28個(gè)條目，每個(gè)條目4分，分?jǐn)?shù)越高提示生活質(zhì)量越低。CQLQ和LCQ對(duì)于評(píng)估咳嗽對(duì)生活質(zhì)量的影響具有等同的效應(yīng)，但LCQ應(yīng)用較CQLQ更為常見(jiàn)。CET是一個(gè)簡(jiǎn)易的評(píng)估慢性咳嗽患者生活質(zhì)量問(wèn)卷.

Hull氣道反流問(wèn)卷（HARQ）主要評(píng)估了反流相關(guān)咳嗽癥狀，其分值范圍為0~70分，分?jǐn)?shù)越高提示反流相關(guān)咳嗽癥狀越嚴(yán)重。21.5是HARQ理想的臨界值，可以中等程度預(yù)測(cè)加巴噴丁對(duì)難治性慢性咳嗽的療效。

咳嗽激發(fā)試驗(yàn)是一種客觀評(píng)估慢性咳嗽患者咳嗽敏感性的手段，其主要評(píng)估受試者在接受物理或化學(xué)刺激后咳嗽的次數(shù)。辣椒素為目前臨床上評(píng)估慢性咳嗽患者咳嗽敏感性時(shí)應(yīng)用較廣的化學(xué)咳嗽激發(fā)物，具有良好的特異性、重復(fù)性和安全性。

難治性慢性咳嗽的主要治療目標(biāo)為通過(guò)藥物或非藥物治療控制咳嗽，減輕患者痛苦和改善生活質(zhì)量。由于病因不明或缺乏有效治療措施，難治性慢性咳嗽在治療上很困難，療效多欠佳或因復(fù)發(fā)使療效不持久。

不過(guò)，對(duì)少部分難治性慢性咳嗽患者，有效的鎮(zhèn)咳治療有可能阻斷中樞或外周咳嗽通路之間相互興奮的惡性循環(huán)，促進(jìn)部分咳嗽患者病因自愈，有望取得長(zhǎng)期的咳嗽控制效果。

對(duì)病因明確的難治性慢性咳嗽患者，建議采用所有針對(duì)病因的治療措施來(lái)緩解咳嗽癥狀。如有食管裂孔疝的難治性胃食管反流性咳嗽或者慢性鼻竇炎導(dǎo)致的上氣道咳嗽綜合征患者，在藥物治療無(wú)效時(shí)需要考慮外科手術(shù)治療。針對(duì)病因標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳時(shí)，要注意查明影響療效的各種因素，如咳嗽變異性哮喘及變應(yīng)性咳嗽的變應(yīng)原接觸情況等，在此基礎(chǔ)上給予足夠的藥物治療劑量和療程，并確?；颊邔?duì)治療的依從性。胃食管反流性咳嗽患者，在常規(guī)劑量抗酸治療無(wú)效的基礎(chǔ)上，可用加強(qiáng)劑量的抗酸治療。

神經(jīng)調(diào)節(jié)劑主要用于治療癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁及焦慮等疾病，并得到中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2005）》、ACCP和ERS咳嗽指南的推薦。建議使用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽。不過(guò)，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，使用前需向患者告知并征得其同意。

在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)γ?氨基丁酸（GABA）類(lèi)似，主要通過(guò)與鈣通道的亞單位 a2δ-1結(jié)合來(lái)抑制突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，而非直接作用于GABA受體。在改善難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率、嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量方面具有良好的治療效果。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如乏力、嗜睡、頭暈。藥物用法推薦從初始低劑量300mg/d開(kāi)始，效果不佳時(shí)逐漸遞增劑量，最大劑量可達(dá)1800mg/d（可分次口服），根據(jù)患者的療效與不良反應(yīng)決定具體劑量。藥物停用過(guò)程也需要逐步遞減劑量。

為GABA類(lèi)似物，結(jié)構(gòu)和作用與加巴噴丁相似。普瑞巴林以75mg/d作為初始劑量，后續(xù)每2天增加1次劑量（每次增加75mg）直至最大治療劑量（300mg/d，每天2次或每天3次），停藥過(guò)程則采取劑量逐步遞減（每2天減1次，每次75 mg）。但目前單用普瑞巴林治療難治性慢性咳嗽的療效尚不明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

巴氯芬為GABA（B）受體激動(dòng)劑，主要通過(guò)與GABA（B）結(jié)合抑制突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加食管下括約肌壓力，減少酸或非酸反流次數(shù)，同時(shí)也具有非特異性鎮(zhèn)咳作用。在治療難治性胃食管反流性咳嗽患者時(shí)，巴氯芬聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可顯著改善咳嗽癥狀及咳嗽敏感性。推薦作為治療胃食管反流性咳嗽患者階梯療法的一部分，其總體咳嗽改善率可達(dá)78%。巴氯芬與加巴噴丁治療難治性胃食管反流性咳嗽的療效相似，但不良反應(yīng)略高于后者。藥物用法推薦從10mg/次，每天3次逐漸增加劑量至20mg/次，每天3次，療程8周。常見(jiàn)不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈和疲乏等，多在治療需中斷治療。

屬于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，主要通過(guò)抑制腦內(nèi)5-羥色胺再攝取發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，其鎮(zhèn)咳方面機(jī)制暫不明確，抑咳效果與加巴噴丁類(lèi)似，但更容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。藥物用法劑量為10mg/d，最大劑量50mg/d，治療需注意與其他神經(jīng)調(diào)節(jié)劑 交替使用，避免藥物耐藥。

作為中樞性鎮(zhèn)咳劑，其選擇性與大腦中樞u?阿片類(lèi)受體結(jié)合，作用于鉀離子和鈣離子通道抑制咳嗽。短期小劑量緩釋嗎啡（5~10mg/次，每天2次）可以顯著降低難治性慢性咳嗽的咳嗽頻率，但是鑒于其具有成癮性，在臨床應(yīng)用受到限制。

直接抑制延腦中樞，止咳作用強(qiáng)而迅速，同時(shí)亦具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，可用于各種原因所致的劇烈干咳，對(duì)難治性慢性咳嗽尚無(wú)研究證據(jù)，但和嗎啡類(lèi)似，同樣具有成癮性，僅在其他治療無(wú)效時(shí)短暫使用。

利多卡因?yàn)榉沁x擇性鈉離子門(mén)控通道抑制劑，可以通過(guò)局部麻醉氣道來(lái)抑制咳嗽反射。臨床中霧化吸入1%~2%利多卡因溶液常作為支氣管鏡檢查前的常規(guī)操作。在治療難治性慢性咳嗽中，已有研究報(bào)道利多卡因噴喉或霧化可以有效降低難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率，同時(shí)伴隨咳嗽沖動(dòng)和主觀咳嗽嚴(yán)重程度下降，提示局部使用利多卡因在治療難治性慢性咳嗽的可行性，但由于目前相關(guān)研究仍較少，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，因此臨床使用需謹(jǐn)慎。

目前具有應(yīng)用前景的藥物為P2X3受體拮抗劑、NK?1受體拮抗劑、a7尼古丁受體（nAChR）激動(dòng)劑。

P2X3為ATP門(mén)控離子通道的亞基，屬于嘌呤能P2X家族，其在氣道、中樞神經(jīng)末梢均表達(dá)?？梢燥@著改善難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率、咳嗽沖動(dòng)、咳嗽嚴(yán)重程度。有望成為未來(lái)最具有前景的難治性慢性咳嗽治療藥物。

P物質(zhì)是參與咳嗽調(diào)控的重要神經(jīng)肽，一方面介導(dǎo)神經(jīng)源性炎性，另一方面其通過(guò)與腦部NK?1受體結(jié)合激活谷氨酸信號(hào)來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。

既往研究發(fā)現(xiàn)尼古丁主要作用于α7nAChR來(lái)降低豚鼠對(duì)吸入檸檬酸的咳嗽敏感性。