非驚厥性癲癇(Nonconvulsive seizure，NCS)指僅有腦電圖表現(xiàn)異常和意識障礙，但不伴臨床可見驚厥的癲癇。國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)將癲癇持續(xù)或頻繁發(fā)作，且發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)到基線水平的情況定義為癲癇持續(xù)狀態(tài)；不伴臨床可見驚厥性抽搐的反復(fù)或持續(xù)發(fā)作稱為非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Nonconvulsive status epilepticus NCSE)。過去診斷癲癇持續(xù)狀態(tài)的時間標(biāo)準為30分鐘。美國神經(jīng)重癥治療協(xié)會和ILAE分別與2012年和2015年對癲癇持續(xù)狀態(tài)提出了新的定義。新定義中包含持續(xù)發(fā)作需處理的時間(t1)和對患者產(chǎn)生永久損害的時間(t2)。在驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)下，t1為5分鐘(全身性發(fā)作)或10分鐘(局灶性發(fā)作)，t2為30分鐘。

一、流行病學(xué)和病因?qū)W 

我國尚缺少完整的癲癇發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)。在美國和歐洲，癲癇每年的新發(fā)病例分別約102,000～152,000例和111,000～148,000例，NCSE的年發(fā)病率約為18～61/10萬·年。

癥狀性癲癇是引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的最主要原因。在有癲癇病史的患者中，約1/3會進展為失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)；約1/3驚厥性全身性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者、約6％青年型肌陣攣性癲癇患者、約15％特發(fā)性全身性癲癇患者可進展NCSE。顱腦創(chuàng)傷患者中，癲癇的發(fā)生率大約為16.7％，而在穿通傷患者中可高達50％。約9％的急性缺血性腦卒中患者會發(fā)生NCSE；在昏迷的缺血性腦卒中患者中NCSE的發(fā)生率可達20％。神經(jīng)外科手術(shù)后發(fā)生NCS的比例約為23％，發(fā)生NCSE的比例約為8％。大約有78％的非感染性腦炎患者會發(fā)生癲癇，其中大部分為非驚厥性。目前已證明一些抗生素可增加系統(tǒng)性癲癇風(fēng)險，尤其是對合并有腎功能障礙、腦損傷和癲癇的患者使用青霉素、第四代頭孢菌素、亞胺培南和環(huán)丙沙星時，容易誘發(fā)NCSE。

二、臨床分類和表現(xiàn) 

NCSE最常見的癥狀是精神狀態(tài)的改變，這在82％的患者會出現(xiàn)，具體表現(xiàn)為意識混亂(49％)、昏迷(22％)、嗜睡(21％)、記憶缺失(8％)。其他臨床表現(xiàn)包括失語、自動癥、眼球偏斜、眼球震顫樣運動、面部、口周、腹部及肢體的輕微抽動、呼吸抑制等。根據(jù)NCSE的表現(xiàn)和發(fā)作期腦電圖的變化，通常分為四種主要類型(表1)。

三、腦電監(jiān)測

持續(xù)腦電監(jiān)測是確診NCSE的最有效方法。國外報道使用持續(xù)腦電監(jiān)護1小時的情況下，56％的癲癇可以被診斷，持續(xù)監(jiān)測2小時，93％的癲癇可以被診斷，而且這些新診斷的癲癇大多為NCE或NCSE(16)。成人NCSE的腦電圖診斷標(biāo)準見表2。

歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會、美國臨床神經(jīng)心理協(xié)會等都已經(jīng)發(fā)表指南，建議對神經(jīng)危重癥患者進行連續(xù)腦電監(jiān)測。但常規(guī)腦電圖由于信息量大，監(jiān)測所有患者需要耗費大量的時間、人力、物力。現(xiàn)已有腦電圖量化工具和癲癇自動識別系統(tǒng)問世。如腦電彩色密度譜陣列以不同彩色顯示不同時刻的功率譜線上的功率強度。其優(yōu)點是在有限的監(jiān)視屏幕空間最大限度的提供信號特征。振幅整合腦電圖是常規(guī)腦電圖的簡化形式。與常規(guī)腦電圖相比，該技術(shù)使用電極少，操作簡便，受環(huán)境影響小，圖形宣觀，易于判讀。

四、治療

目前NCSE的治療建議大多建立在有限的臨床證據(jù)和專家意見上。治療首要目標(biāo)是在最短的時間內(nèi)迅速終止癲癇活動，并保持1～2天的病情穩(wěn)定。實現(xiàn)這一目標(biāo)通常需要進行階梯式的漸進治療方案，并需要持續(xù)腦電監(jiān)護來評估和確認治療效果。

維持氣道通暢和生命體征平穩(wěn)。對意識水平下降或腦干反射受損患者應(yīng)行氣管插管和機械通氣；對因鎮(zhèn)靜藥或基礎(chǔ)疾病引起低血壓患者使用血管活性藥物；防止褥瘡；維持水鹽電解質(zhì)平衡；積極治療原發(fā)病。第一階段治療：一旦擬診

NCSE，在5～1 0分鐘內(nèi)應(yīng)立即使用一線抗癲癇藥物。苯二氮卓類是最常用的一線抗癲癇藥?？墒褂冒捕?～1 0mg靜脈緩?fù)?最大5 mg/分鐘)，必要時可追加20mg(總量小于200mg)。也可使用勞拉西泮4-8mg靜脈推注或氨硝安定1mg靜脈推注。在無靜脈通路情況下，可使用咪達唑侖10mg肌注(老年或體重<50kg者使用5mg)，必要時10分鐘后可重復(fù)一次；或安定10mg納肛(老年或體重<50kg者使用5mg)，必要時10分鐘后可重復(fù)一次。苯二氮卓類可使63％～73％的癲癇持續(xù)狀態(tài)得到控制。

第一階段治療結(jié)束后，無論癲癇是否得到控制，均應(yīng)立即進入第二階段治療，使用抗癲癇藥以預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)：丙戊酸鈉30mg/kg緩慢推注(最大劑量3～6mg/分鐘)；或苯巴比妥10mg/kg緩慢推注(最大劑量100mg/分鐘)；或苯妥英鈉18mg/kg緩慢推注(最大劑量50mg/分鐘)；或磷苯妥英鈉15mg/kg緩慢推注(最大劑量100mg/分鐘)；或左乙拉西坦30mg/kg靜脈推注大于10分鐘。如果單藥治療效果不理想，可以兩藥聯(lián)合治療。

如果在使用第二階段藥物30分鐘后癲癇仍未控制，則病情演變?yōu)殡y治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，需要進行第三階段治療?？墒褂梦彀捅韧租c、咪唑安定、異丙酚、硫噴妥鈉和大劑量苯巴比妥。使用此類藥物的目的是實現(xiàn)腦電爆發(fā)抑制。此階段治療必須由有經(jīng)驗的神經(jīng)重癥或麻醉醫(yī)師在監(jiān)護條件下進行。推薦劑量為：丙泊酚2mg/kg緩慢靜脈推注或滴注，然后按5～10mg/kg·h持續(xù)滴注，根據(jù)癲癇

波被抑制情況減量至1～3mg/kg·h；硫噴妥鈉100-200mg滴注20分鐘后加50mg靜脈緩慢推注q2～3分，然后以3～5mg/kg·h滴注以維持。不論采用何種藥物，在癲癇波發(fā)放控制至少12h后才可緩慢減少藥物劑量。如再次發(fā)現(xiàn)癲癇波發(fā)放，則需要重新用麻醉劑。治療過程中需進行持續(xù)腦電監(jiān)測。

對發(fā)作超過24小時的超難治癲癇持續(xù)狀態(tài)，目前尚無特別有效的治療方法。進入此階段的患者預(yù)后不佳?，F(xiàn)有的少量病例報道提示使用苯巴比妥與戊巴比妥治療超難治癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡率為55％；使用咪達唑侖為主要治療藥物的死亡

率為79％；使用丙泊酚的死亡率為88％。造成差異的可能原因包括這類患者本身數(shù)量不多，且原發(fā)病較為復(fù)雜，對其開展高級別的循證醫(yī)學(xué)研究存在一定困難。

拉科酰胺和托吡酯作為新一代的廣譜抗癲癇藥，正日益收到重視。在一項納入1例頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的研究中，拉科酰胺與其他抗癲癇藥物相比治療的成功率更高。托吡酯在24小時內(nèi)和72小時內(nèi)成功終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的比例分別為9％和71％，并且副作用較少。對于超難治NCSE，在一、二、三線藥物均無效且發(fā)病超過24小時的情況下，可考慮試用氯胺酮(1～3mg／kg靜脈緩慢推注，繼以5 mg/kg·h維持)。除此之外，也可試用：亞低溫治療(核心體溫32 ℃～35℃，維持1～2天)；硫酸鎂2～69/h靜脈滴注，維持血清濃度3.5mmol/L；維生素B6 100—300mg/d天靜脈滴注；類固醇激素；手術(shù)治療；生酮飲食等措施。但這些措施的安全性和效果目前尚缺少明確的高級別證據(jù)支持。

五、結(jié)和展望

NCS和NCSE多繼發(fā)于其他急性或慢性基礎(chǔ)疾病，臨床表現(xiàn)隱匿，在無腦電監(jiān)護的條件下容易漏診、誤診。在NICU條件下，推薦對發(fā)生不能解釋的意識水平下降患者、癥狀性癲癇發(fā)作控制后神經(jīng)功能狀態(tài)仍有明顯下降者、以及發(fā)生過癲癇持續(xù)狀態(tài)患者進行持續(xù)腦電監(jiān)測。

對于NCSE診斷明確的患者，在第一時間進行抗癲癇治療并終止發(fā)作是治療的最主要目的。在病因明確的條件下，應(yīng)聯(lián)合病因治療。如果發(fā)現(xiàn)NCSE患者對一、二線抗癲癇藥物不敏感，可考慮使用麻醉藥物。但是至今為止，還沒有一項針對NCSE的前瞻性隨機對照試驗，因此大部分治療仍然是經(jīng)驗性的。因此，開展多中心、前瞻性隨機對照研究是當(dāng)務(wù)之急。

自2000年，已有數(shù)十種新型抗癲癇藥研究正在進行，這些藥物被稱為第三代抗癲癇藥。它們不再僅僅局限于控制發(fā)作，而是通過靶向于疾病進程來改變癲癇的進展。這些在研新藥的作用靶點和機制包括：腺苷激酶抑制劑、神經(jīng)類固醇、炎癥通路介質(zhì)、Na /K /C12‘轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、大麻二酚受體調(diào)節(jié)劑、中間代謝調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、神經(jīng)元5一羥色胺(5-HT)受體調(diào)節(jié)劑等。隨著這些新藥的臨床試驗逐步開展，可以預(yù)見他們將可能改變現(xiàn)有的NCSE治療策略。