難治性咳嗽(refractory cough)是指病因診斷不明和(或)療效欠佳的慢性咳嗽?，F(xiàn)有咳嗽指南推薦的診治流程要求在仔細詢問病史和體檢基礎上，選擇必要的輔助檢查以查明慢性咳嗽的可能病因，結(jié)合針對病因的治療反應來證實或排除診斷。咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸粒細胞性支氣管炎、變應性咳嗽和胃食管反流性咳嗽是慢性咳嗽常見病因[1,2]，少見病因包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和外耳道耵聹等[3]。遵循診治流程，88%～100%患者的咳嗽病因能夠查明，后續(xù)治療能改善84%～98%患者的咳嗽癥狀[4]。然而，少部分患者即使經(jīng)全面輔助檢查，咳嗽病因也無法明確，或病因雖可查明，但無有效治療手段或缺乏良好治療反應，導致咳嗽癥狀頑固或持續(xù)，均屬難治性咳嗽。
特發(fā)性咳嗽(idiopathic cough)與難治性咳嗽既有聯(lián)系又有區(qū)別。前者是指經(jīng)充分檢查、評估和試驗性治療后，咳嗽病因仍不明的狀態(tài)[5]，ACCP則采用'無法解釋的咳嗽'(unexplained cough)術(shù)語[6]。而難治性咳嗽除以特發(fā)性咳嗽為多外，還包括病因雖明確但治療無效的患者。因此，特發(fā)性咳嗽定義范圍較小，為難治性咳嗽的一部分，與難治性咳嗽是特殊性與普遍性的關系。
難治性咳嗽的內(nèi)涵處在不斷動態(tài)變化中。以往的難治性咳嗽患者，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和臨床水平的提高，罕見病因不斷得到識別或有效治療手段的問世，可能會變得容易診治。因此，總的趨勢是難治性咳嗽逐漸減少，相關疾病譜不斷縮窄。
難治性咳嗽的流行病學尚不清楚，已報道的發(fā)生率各家差異很大。最早Irwin等[7]研究發(fā)現(xiàn)，98%慢性咳嗽患者能明確病因，采用針對性治療后消除或緩解咳嗽癥狀的成功率很高，治療失敗的機會很小，在相當長的時間內(nèi)幾乎不存在咳嗽難治問題。然而，隨后的臨床實踐表明事實并不像原來那么樂觀，高達12%～42%的慢性咳嗽患者無法查明病因或出現(xiàn)治療失敗[8]。我們的研究結(jié)果顯示，難治性咳嗽占慢性咳嗽的5%～12%[2,9]。其原因可能為：(1)早期慢性咳嗽的病因相對簡單，可能還包括部分有自愈傾向的感染后咳嗽，診治相對容易。(2)醫(yī)院間慢性咳嗽病因診治所需的設備和技術(shù)條件存在差別。在缺乏多通道食管阻抗-pH監(jiān)測的醫(yī)療機構(gòu)，弱酸或弱堿等非酸反流導致的胃食管反流性咳嗽就難以識別，很容易診斷為難治性咳嗽。(3)轉(zhuǎn)診患者構(gòu)成不同，醫(yī)生診治慢性咳嗽的能力也不同。在大學附屬醫(yī)院的咳嗽診治中心，轉(zhuǎn)診患者中難以診治的胃食管反流性咳嗽的比例較高，再加上眾多導致慢性咳嗽的罕見疾病，如醫(yī)生不具備縝密的臨床思維能力，缺乏豐富的臨床經(jīng)驗和未能掌握廣闊的相關知識，可能就會漏診本該識別的慢性咳嗽病因。此外，診斷標準不統(tǒng)一也與報道的難治性咳嗽的發(fā)生率差異有密切關系。即使如此，難治性咳嗽已逐漸引起臨床醫(yī)生的關注，并成為目前慢性咳嗽診治的熱點問題。
難治性咳嗽由于咳嗽癥狀遷延不愈，療效欠佳，給患者造成巨大痛苦，是令人煩惱的醫(yī)學問題。這些患者人數(shù)雖不多，但常反復求醫(yī)于全國各地多家醫(yī)院，重復接受多種輔助檢查，花費巨額醫(yī)療費用，濫服各種治療藥物，承受由此引起的藥物不良反應等風險，可伴隨嚴重的社會問題和經(jīng)濟負擔[10]。
難治性咳嗽可以分為病因不明和病因清楚兩類。病因不明的難治性咳嗽可以是病因根本無法查明，或因病因少見，接診醫(yī)師尚不具備識別能力。病因清楚者多見部分慢性間質(zhì)性肺病、慢性阻塞性肺疾病或支氣管擴張癥等患者，這些疾病病因容易查明，診斷多無困難，但因缺乏有效病因治療方法，咳嗽緩解困難，難以取得令人滿意的療效。目前發(fā)現(xiàn)難治性咳嗽患者都具有咳嗽敏感性增高的共同臨床特征，故Morice[11]提出了咳嗽高敏感性綜合征(cough hypersensitivity syndrome)的概念，將難治性咳嗽定義為在咳嗽高敏感性的基礎上，臨床上以慢性咳嗽為唯一或突出癥狀的一類疾病。基于該概念，單純鎮(zhèn)咳并非最佳治療措施，重建正常的咳嗽敏感性可能是今后慢性咳嗽治療的重要策略[12]。治療咳嗽病因固然重要，糾正咳嗽高敏感性的病理生理異常也值得重視?？人愿呙舾行跃C合征的概念有可能為今后研制更有效的治療藥物和提高難治性咳嗽的診治水平指明新研究方向，已得到同行一定程度的認可，但如何指導臨床實踐還有待進一步探索。
中老年女性多見，臨床表現(xiàn)為頑固而持續(xù)的咳嗽?？人远嘣诩毙陨虾粑栏腥竞蟀l(fā)生，常隨環(huán)境溫度和體位改變而變化，深呼吸、大笑、打電話、進食、接觸煙霧、冷空氣、香水、噴霧劑和異味等可誘發(fā)或加重，可伴咽癢、咽喉不適或梗阻感、胸悶和聲嘶等[12,13]。劇烈咳嗽不僅引起頭痛、胸痛、嘔吐、睡眠困難、疲勞、咳嗽暈厥和尿失禁等表現(xiàn)，或出現(xiàn)肋骨骨折等并發(fā)癥，還使患者出現(xiàn)易怒、沮喪、焦慮和抑郁等情緒異常，嚴重影響生活質(zhì)量[14,15]。
由于癥狀難以緩解，難治性咳嗽患者的病程長于一般慢性咳嗽患者，辣椒素咳嗽敏感性也更高，但起病年齡、咳嗽特點和嚴重程度與一般慢性咳嗽患者無差別。
難治性咳嗽的診斷和評估應根據(jù)不同的臨床條件采取相應的策略，視病因不明、病因清楚和病因變化等具體情況分別處理。
對病因不明者要盡可能查明病因，只有在確立診斷后才有可能獲得有效緩解咳嗽癥狀的機會。分析輔助檢查結(jié)果時，要注意假陽性或假陰性結(jié)果的甄別[16]，并盡可能采用高靈敏度檢查手段，提高咳嗽病因診斷的成功率。除要熟悉慢性咳嗽常見病因和規(guī)范診治流程外，對少見或罕見病因也要有所了解。因為咳嗽少見病因雖占比例不高，但涉及全身多系統(tǒng)和器官，且又少為人們所知，診斷往往很困難。目前至少有百余種咳嗽的少見病因見之于文獻報道，包括頸椎病、扁桃體肥大、心律失常、心因性咳嗽和真菌相關咳嗽等[17,18,19]。只有知曉盡可能多的咳嗽病因，才能拓寬診斷思路，提高病因識別能力。此外，在臨床實踐中還很可能遇到從未認識或報道的慢性咳嗽病因，沒有任何前人的經(jīng)驗可供參考。此時，需要以正確的臨床思維尋根溯源，不放過任何蛛絲馬跡線索，建立慢性咳嗽與臨床發(fā)現(xiàn)異常征象之間的因果關系，并給予嚴謹證實，最終確立診斷。
對病因已明但療效不滿意的慢性咳嗽患者，則需針對不同情況進行評估。首先要查明是否存在影響藥物治療效果的因素，如患者對治療的依從性，病因治療的藥物劑量是否足夠，療程是否完成等，以排除病因治療措施不夠充分造成的假性難治性咳嗽。其次，要判斷目前診斷的疾病是否為慢性咳嗽的真正病因。慢性咳嗽合并氣道高反應性并不一定為咳嗽變異性哮喘，胃食管反流性咳嗽也可有類似表現(xiàn)[20]；誘導痰中嗜酸粒細胞增高除提示嗜酸粒細胞性支氣管炎和咳嗽變異性哮喘外，還可為上氣道咳嗽綜合征的伴隨現(xiàn)象，與咳嗽無關聯(lián)[21]。對某些能診斷但缺乏有效治療手段的疾病如支氣管擴張癥等，應盡可能尋找潛在的其他可治療疾病，便于采取積極的措施控制咳嗽癥狀，而不是消極等待，無所作為。
臨床上還會遇到一種咳嗽病因演變的現(xiàn)象。慢性咳嗽患者開始可被診斷為某種疾病，治療效果良好，但停止治療一段時間后咳嗽復發(fā)，此時再按原咳嗽病因治療就很可能無效。此時很大的可能性是咳嗽病因已經(jīng)發(fā)生了變化，如從原來的咳嗽變異性哮喘變成胃食管反流性咳嗽，導致按原有病因治療的失敗。因此，要仔細分析每次咳嗽發(fā)作的具體情況，認真判別其差異，注意克服慣性思維。當按原有病因治療無效時，就要考慮到咳嗽病因演變的可能，及時查明真正的病因，選擇相應的合適治療方案。
總之，只有窮盡了可獲得的診斷和治療手段，咳嗽病因仍不明或治療效果仍不佳者，才能診斷為難治性咳嗽。
難治性咳嗽病因不明，或缺乏有效治療手段，治療往往難以取得療效，或者容易復發(fā)使療效不持久。不過，通過藥物或非藥物手段緩解咳嗽，減輕患者痛苦和改善生活質(zhì)量，仍然是難治性咳嗽的主要治療目標。對部分難治性咳嗽患者，鎮(zhèn)咳治療有可能阻斷中樞或外周咳嗽通路之間相互興奮的惡性循環(huán)，或許取得長期的咳嗽控制效果。
對這類難治性咳嗽患者，應采用所有能獲得的針對性治療措施，通過治療病因來緩解咳嗽癥狀。療效不佳時，要注意查明影響療效的各種潛在因素，在此基礎上給予足夠的藥物治療劑量和療程，并確?；颊邔χ委煹囊缽男浴＝?jīng)上述強化治療，相當部分患者的咳嗽很可能得到控制或改善。
80%的特發(fā)性肺纖維化患者伴有難治性咳嗽，嚴重影響病情進展和預后，尚無有效治療方法。臨床研究表明曾經(jīng)禁用的早期妊娠止吐藥物沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，有可能緩解這些患者的咳嗽癥狀，改善生活質(zhì)量[22]。治療方法為沙利度胺50 mg/d睡前口服，2周后視情可加量至100 mg/d，療程12周。不良反應主要為便秘、頭暈和不安。
當上述所有治療措施失敗或病因無法治療時，治療方法就和病因不明的難治性咳嗽相同。
為中樞性鎮(zhèn)咳藥，通過興奮延髓孤束核咳嗽中樞的阿片受體以抑制咳嗽，鎮(zhèn)咳作用強而迅速，適合各種原因所致的劇烈干咳和刺激性咳嗽。隨機雙盲臨床試驗表明：給予硫酸嗎啡緩釋片5 mg，每天2次×4周，能明顯減輕難治性咳嗽患者的癥狀，改善生活質(zhì)量，但不影響患者咳嗽敏感性。增加劑量至每天10 mg，鎮(zhèn)咳效果可進一步提高[23]。不過，由于其具有成癮性，僅能在其他治療無效時短暫使用。
(1)巴氯芬(baclofen)：為γ-氨基丁酸B受體激動劑，原用于神經(jīng)痙攣類疾病如多發(fā)性硬化的治療，但因其抑制咳嗽中樞的非特異性鎮(zhèn)咳作用，目前也用于難治性咳嗽的治療[24,25]，有效率為57%[26]。不良反應主要有嗜睡和眩暈等，多在數(shù)周內(nèi)逐漸耐受[26]。劑量為10～20 mg，每天3次。從小劑量逐漸增加至治療劑量有助于減少不良反應。(2)加巴噴丁(gabapentin)：通過與腦內(nèi)電壓門控鈣通道的α2δ亞單位特異性結(jié)合以抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，主要治療癲癇和神經(jīng)病理性疼痛。因慢性咳嗽患者有與神經(jīng)病理性疼痛相似的中樞高敏感性，現(xiàn)也用加巴噴丁治療難治性慢性咳嗽。設計良好的臨床試驗證實：加巴噴丁從300 mg/d逐漸增至1 800 mg/d的治療劑量，治療8周能顯著改善難治性咳嗽患者的癥狀和生活質(zhì)量[27]，有效率達57%[28]。不良反應也主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但似乎較巴氯芬輕微。(3)阿米替林(amitriptyline)：屬三環(huán)類抗抑郁藥，能阻斷突觸前膜對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，具有較強的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，也用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。Jeyakumar等[29]用小劑量阿米替林(10 mg/d)治療繼發(fā)于病毒感染誘發(fā)的迷走神經(jīng)病理相關難治性咳嗽，治療10 d后患者咳嗽頻率、劇烈程度和生活質(zhì)量均得到明顯改善，咳嗽控制率達到60%。總之，神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑對難治性咳嗽有一定療效，但研究數(shù)據(jù)較少，需要積累更多的臨床應用經(jīng)驗[30]。
(1)P2X3受體拮抗劑：分布于咳嗽感受器上的P2X3受體為ATP門控的離子通道，與咳嗽反射的興奮有關，故該受體拮抗劑有可能成為難治性咳嗽的治療手段。Abdulqawi等[31]在一項Ⅱ期臨床試驗中證實：口服P2X3受體拮抗劑AF-219 600 mg，每天2次×2周，難治性咳嗽患者的咳嗽頻率和嚴重程度明顯減輕，生活質(zhì)量得到改善，提示該藥前景光明。(2)TRPV1拮抗或激動劑：TRPV1為辣椒素敏感的非選擇性陽離子通道蛋白，激活時引起Ca2＋內(nèi)流產(chǎn)生動作電位和沖動。TRPV1興奮致敏C迷走傳入神經(jīng)纖維釋放神經(jīng)肽，進而刺激A咳嗽受體是咳嗽發(fā)生的典型途徑之一。慢性咳嗽患者支氣管壁感覺神經(jīng)TRPV1表達也增加[32]。因此，普遍認為TRPV1在咳嗽高敏感性綜合征的發(fā)生中起重要作用，其拮抗劑也是有前景的咳嗽受體分子靶向藥物。初步臨床試驗顯示口服TRPV1拮抗劑SB-705498單劑600 mg后2 h及24 h，咳嗽敏感性雖明顯降低，但咳嗽癥狀并未減輕，生活質(zhì)量也未改善[33]。不過，新近報道口服辣椒素(TRPV1激動劑)膠囊4周能脫敏難治性咳嗽患者的咳嗽反射，除降低咳嗽敏感性外，患者咳嗽癥狀和生活質(zhì)量均明顯改善[34]。因此，TRPV1拮抗治療的效果尚需更多證據(jù)支持。
利多卡因為Na＋通道阻斷劑，局部霧化吸入能阻斷咳嗽感受器動作電位產(chǎn)生而抑制咳嗽?；仡櫺匝芯勘砻鳎好刻?次或3次霧化吸入利多卡因120～200 mg，能有效控制49%難治性咳嗽患者的癥狀，不良反應發(fā)生率雖高達43%，但均可耐受[35]。問題在于該療法雖安全，但效果短暫，難以長期解決難治性咳嗽。
又稱為語言病理治療(speech pathology management)或止咳理療(cough suppression physiotherapy)，一般包括患者教育、呼吸鍛煉、止咳技巧學習以及心理咨詢四階段治療，通過放松喉、頸及肩部肌肉，減少喉部刺激，降低喉部和咳嗽敏感性。薈萃分析證明：非藥物治療能明顯降低難治性咳嗽患者的咳嗽敏感性，減少咳嗽頻率或嚴重度，改善患者生活質(zhì)量[36]。但現(xiàn)有的研究設計不規(guī)范，其療效尚待進一步證實。
總之，難治性咳嗽無論病因不明或清楚，治療均很困難。診斷應在排除常見及少見病因或消除影響療效的不利因素后建立。除針對病因治療外，神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑有一定療效，部分新受體拮抗劑也顯示可喜前景。加強病因探查或有效治療手段的研究為今后主要方向。
