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作者：曾嬋娟 所在單位：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院  大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持備孕及孕期補(bǔ)充葉酸和膳食強(qiáng)化可有效減少神經(jīng)管缺陷（NTDs）發(fā)生和再發(fā)，葉酸補(bǔ)充以納入我國(guó)民生項(xiàng)目。而如何安全有效補(bǔ)充葉酸，一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。2022 年 6 月 SOGC 更新了圍受孕期葉酸補(bǔ)充建議，隨后 BMJ 發(fā)文再議高劑量葉酸補(bǔ)充爭(zhēng)議點(diǎn)。 因此，小編總結(jié)了國(guó)內(nèi)外有關(guān)孕期葉酸補(bǔ)充管理建議以指導(dǎo)臨床做好孕期分級(jí)管理。 01 認(rèn)識(shí)葉酸 別再葉酸鹽、合成葉酸、5 甲基四氫葉酸傻傻分不清楚（表1） 葉酸的形式包括葉酸鹽（folate）和合成葉酸（folic acid）。葉酸鹽是指食物中天然含有的水溶性 B 族維生素(B9)，包括牛肝、葉類蔬菜、豆類、牛油果、蛋 類和奶類；而合成葉酸則是葉酸鹽的合成形式。 葉酸鹽和葉酸在腸黏膜吸收過(guò)程中，兩者均被還原成代謝活性形式，即 L-5-甲基四氫葉酸(L-5-methyl-THFL)。對(duì)多數(shù)女性而言，膳食葉酸鹽、葉酸補(bǔ)充劑和 L-5-methyl-THFL 補(bǔ)充劑均可升高血漿葉酸鹽和紅細(xì)胞葉酸鹽濃度，已滿足人體需求。  點(diǎn)擊圖片可放大查看 02 葉酸水平不足的診斷 不同妊娠階段血清/血漿及紅細(xì)胞葉酸正常水平見(jiàn)附表(表 2)。紅細(xì)胞葉酸濃度是對(duì)葉酸狀態(tài)最準(zhǔn)確的評(píng)估指標(biāo)，但目前存在實(shí)驗(yàn)室可重復(fù)性問(wèn)題。紅細(xì)胞葉酸濃度反映了機(jī)體的葉酸鹽儲(chǔ)備，而血清/血漿葉酸反映了當(dāng)前循環(huán)中的濃度。 WHO 將葉酸水平偏低界定為紅細(xì)胞葉酸<400ng/mL(906nmol/L)。尚未建立較好的血清/血漿閾值。  注: 世界衛(wèi)生組織建議，懷孕前和妊娠前三個(gè)月紅細(xì)胞葉酸的最低水平為 400 ng/mL。 Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: A reference table for clinicians. Obstet Gynecol 2009; 114:1326. 03 葉酸水平偏低常見(jiàn)原因 1 攝入減少，包括：低碳水化合物膳食（因?yàn)槊姘鸵饷媸怯扇~酸強(qiáng)化型谷物制成）；大量攝入“有機(jī)類”食品，這些食品無(wú)需滿足葉酸強(qiáng)化規(guī)定；厭食、進(jìn)食不足等。 2 藥物干擾：如苯妥英、柳氮磺砒啶、甲氧芐啶和甲氨蝶呤。（詳見(jiàn)附表 1） 3 內(nèi)科或外科疾病導(dǎo)致吸收不良：最常見(jiàn)的是炎癥性腸病和大部分腸切除術(shù)或腸旁路術(shù)，較少見(jiàn)的是已確診的乳糜瀉、嚴(yán)重肝病、需透析的腎衰竭及乙醇濫用亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)多態(tài)性(如 MTHFR 677C->T 或 677TT)。 04 備孕及孕早期葉酸補(bǔ)充的分級(jí)管理建議 胎兒正常發(fā)育情況下，胚胎神經(jīng)管在受孕后第 21 天開(kāi)始閉合，至受孕后第 28天完成閉合。若此期間孕婦葉酸水平不足，胎兒神經(jīng)管閉合就可能會(huì)出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致 NTDs。原則上在胎兒神經(jīng)管開(kāi)始閉合前補(bǔ)充足夠葉酸才能達(dá)到有效的預(yù)防，特別是高危人群葉酸的補(bǔ)充，劑量，補(bǔ)充時(shí)間尤為關(guān)鍵（表 3）。  點(diǎn)擊圖片可放大查看 同時(shí)指南建議孕 12 周以后，整個(gè)孕中晚期、哺乳期繼續(xù)補(bǔ)充葉酸 0.4mg 每天。 然而，各國(guó)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的界定稍有差異，表4總結(jié)了國(guó)內(nèi)外高劑量葉酸補(bǔ)充異同。 04 國(guó)內(nèi)外高劑量葉酸補(bǔ)充爭(zhēng)議  注：2022 年 SOGC 指南推薦的兩種高劑量葉酸補(bǔ)充方案： 1.標(biāo)準(zhǔn)方案：孕前每日口服總劑量 4 mg 的葉酸（口服 1 片含有 1.0 mg 葉酸和 2.6 μg 維生素B12 的復(fù)合維生素，16～20 mg/d 的鐵劑，以及 3 片 1.0 mg 葉酸）； 2.個(gè)性化方案：要求患者首先在受孕前 3 個(gè)月的前 4-6 周內(nèi)每天口服含有葉酸（0.4～1.0 mg）和維生素 B12 的復(fù)合維生素，然后完成血液檢查以確定她的空腹血清葉酸水平。如果結(jié)果在最佳范圍內(nèi)，將選擇每日補(bǔ)充 0.4～1.0 mg 的葉酸（從此時(shí)至妊娠 12 周）；如果結(jié)果低于最佳范圍，則選擇每日劑量應(yīng)超過(guò) 1.0 mg。 可見(jiàn)，高劑量葉酸補(bǔ)充高危人群爭(zhēng)議點(diǎn)：主要在于肥胖（體重指數(shù)≥30）、糖尿病及抗癲癇藥物女性。 我國(guó) 2017年指南仍將這 3 種情況納入中危管理，建議從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開(kāi)始，每日增補(bǔ)0.8~1.0mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月（Ⅱ-2A），與2022年SOGC指南推薦意見(jiàn)一致。對(duì)于高劑量葉酸補(bǔ)充的謹(jǐn)慎，源于現(xiàn)已有研究顯示高劑量葉酸補(bǔ)充的潛在危害。 05 高劑量葉酸補(bǔ)充的安全性問(wèn)題 1 癌癥風(fēng)險(xiǎn) 已有低質(zhì)量證據(jù)表明高劑量葉酸可能會(huì)增加乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌風(fēng)險(xiǎn)。 2 神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育 母體葉酸攝入過(guò)多可能導(dǎo)致后代出現(xiàn)與神經(jīng)管無(wú)關(guān)的不良神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)。 3 掩蓋維生素 B12 缺乏 對(duì)于巨幼紅細(xì)胞性貧血女性，應(yīng)在給予葉酸前排除維生素 B12 缺乏，因?yàn)槿~酸治療可能延誤該病的診斷。 4 雙胎妊娠增加 有研究顯示為預(yù)防 NTDs 而補(bǔ)充葉酸使雙卵雙胎妊娠增加了45%(OR1.45，95%CI 1.06-1.98)。 鑒于這些安全性的不確定性，僅對(duì) NTDs 高風(fēng)險(xiǎn)女性（表 3）才應(yīng)接受 4-5mg/d的高劑量葉酸補(bǔ)充。而對(duì)于有爭(zhēng)議肥胖（體重指數(shù)≥30）、糖尿病及抗癲癇藥物女性，建議按照我國(guó) 2017 年指南推薦。 06 我國(guó)指南的個(gè)性化增補(bǔ)建議 我國(guó) 2017 年指南中，特別指出存在如下情況時(shí)，可酌情增加補(bǔ)充劑量或延長(zhǎng)孕前增補(bǔ)時(shí)間： ①居住在北方，尤其北方農(nóng)村； ②飲食中新鮮蔬菜和水果食用量?。?/p> ③血液葉酸水平低； ④MTHFR 677 位點(diǎn) TT 基因型； ⑤備孕時(shí)間短。 對(duì)于高同型半胱氨酸血癥婦女（Hcy≥15umol／），建議每日增補(bǔ)至少 5 mg 葉酸，直至血液同型半胱氨酸水平降至正常后再考慮受孕，且持續(xù)每日增補(bǔ) 5 mg葉酸，直至妊娠滿 3 個(gè)月。（鑒于國(guó)內(nèi)沒(méi)有 4 mg 而有 5 mg 葉酸劑型） 整體而言，圍受孕期葉酸補(bǔ)充 0.8-1.0mg 是安全有效的，而對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群（NTD 生育史、夫妻一方患有 NTDs）高劑量的葉酸補(bǔ)充至關(guān)重要。此外，在建議補(bǔ)充葉酸的同時(shí)，應(yīng)告知婦女多食用富含葉酸的食物；同時(shí)，養(yǎng)成健康的生活方式，保持合理體重，采取綜合措施，降低 NTDs 的風(fēng)險(xiǎn)。 附表1 葉酸與多種藥物的相互作用及其處理措施  參考：2021 年中國(guó)臨床合理補(bǔ)充葉酸多學(xué)科專家共識(shí) 參考文獻(xiàn)： 1.Wilson RD, O'Connor DL. Guideline No. 427: Folic Acid and Multivitamin Supplementation for Prevention of Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2022 Jun;44(6):707-719.e1. doi: 10.1016/j.jogc.2022.04.004. 2.Dwyer ER, Filion KB, MacFarlane AJ, Platt RW, Mehrabadi A. Who should consume high-dose folic acid supplements before and during early pregnancy for the prevention of neural tube defects? BMJ. 2022 Jun 7;377:e067728. doi: 10.1136/bmj-2021-067728. 3.National Institute for Health and Care Excellence. Maternal and child nutrition (public health guidelinePH11). 2014.https://www./guidance/ph11. 4.World Health Organization. Standards for maternal and neonatal care. 2007. https://apps./iris/handle/10665/69735. 5.ACOG. ACOG Committee Opinion No. 762: Prepregnancy counseling. Obstet Gynecol 2019;133:e78-89. doi: 10.1097/AOG.0000000000003013 pmid: 30575679 6.Denison FC, Aedla NR, Keag O, etalRoyal College of Obstetricians and Gynaecologists. Care of women with obesity in pregnancy: Green-top Guideline 7.圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南工作組. 圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管 缺陷指南(2017)[J]. 中國(guó)生育健康雜志, 2017, 28(5):10. 8.中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)臨床合理用藥專業(yè)委員會(huì), 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高 血壓分會(huì), 中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)圍產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)與代謝專業(yè)委員會(huì),等. 中國(guó)臨床合理補(bǔ) 充葉酸多學(xué)科專家共識(shí)[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版, 2021. |
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