葉酸又稱維生素 B9，在人體內(nèi)不能合成，只能通過外源性攝入。孕期補(bǔ)充葉酸可以預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs ，又稱神經(jīng)管畸形），但是葉酸到底應(yīng)該怎么補(bǔ)、補(bǔ)多久呢？
為解答婦幼保健人員在增補(bǔ)葉酸方面的疑問，中國婦幼保健協(xié)會制定了《圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南 （2017）》（以下簡稱《指南》），現(xiàn)將重點(diǎn)內(nèi)容整理如下（點(diǎn)擊文末「閱讀原文」即可下載原版指南）。
葉酸在腸道吸收后，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝內(nèi)二氫葉酸還原酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘乃臍淙~酸。后者是體內(nèi)轉(zhuǎn)移「一碳單位」的主要載體，在同型半胱氨酸代謝、DNA 合成、甲基化等方面發(fā)揮重要的作用，與正常發(fā)育、健康維持以及多種疾病的風(fēng)險有關(guān)，是細(xì)胞增殖、組織生長與機(jī)體發(fā)育不可缺少的微量營養(yǎng)素。
動物實(shí)驗和人群流行病學(xué)研究表明，孕早期缺乏葉酸可引起死胎、流產(chǎn)、腦和神經(jīng)管畸形，還可導(dǎo)致眼、口唇、腭、胃腸道、心血管、腎、骨骼等器官的畸形。
胚胎神經(jīng)管分化發(fā)生在受精后 2～4 周，即 4～6 孕周，而婦女意識到自己懷孕通常在第 5 孕周以后或者更晚些時候，此時再補(bǔ)充葉酸預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形，無疑為時已晚。
研究表明，育齡婦女每天補(bǔ)充 0.4 mg 葉酸 4 周后，體內(nèi)葉酸缺乏的狀態(tài)得到一定改善，持續(xù)補(bǔ)充 12～14 周后血清或血漿葉酸濃度達(dá)到有效水平和穩(wěn)定狀態(tài)。
因此，多數(shù)國家建議必須從準(zhǔn)備懷孕前 3 個月開始每天補(bǔ)充葉酸，才能保證胚胎早期有較好的葉酸營養(yǎng)狀態(tài)。
針對葉酸缺乏低風(fēng)險或一般風(fēng)險婦女，大多數(shù)國家的政府部門或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)推薦的葉酸增補(bǔ)劑量為每日 0.4 mg。
對于葉酸缺乏高風(fēng)險婦女，英國、法國等國家和世界衛(wèi)生組織建議每日增補(bǔ) 5 mg 葉酸。該推薦劑量的主要是考慮到包括中國在內(nèi)的很多國家只有 5 mg 劑型的葉酸而無有 4 mg 劑型，而 4 mg 和 5 mg 兩種劑量在藥物吸收和療效方面無明顯差異。高危婦女服用葉酸的結(jié)束時間為妊娠滿 12 周或 3 個月。
值得注意的是，包括美國、加拿大、智利、澳大利亞等在內(nèi)的 87 個國家和地區(qū)實(shí)施了葉酸強(qiáng)化主糧措施。澳大利亞婦女從強(qiáng)化面粉內(nèi)每日額外攝取約 160 μg 葉酸；美國婦女從強(qiáng)化面粉內(nèi)每日攝取約 200 μg 葉酸。在這些采取葉酸強(qiáng)化主糧措施的國家，同樣建議可能懷孕的育齡婦女每日服用葉酸增補(bǔ)劑。
每名備孕或孕早期婦女，應(yīng)采集夫妻雙方的疾病史、生育史、家族史、飲食情況、藥物服用情況、行為習(xí)慣等信息，并進(jìn)行必要的體格檢查和實(shí)驗室檢查。根據(jù)以下情況，提出婦女增補(bǔ)葉酸的建議。
增補(bǔ)葉酸的潛在健康危害是科學(xué)界和公眾非常關(guān)心的問題，主要有以下幾個方面。
1. 大劑量增補(bǔ)葉酸的安全性
在應(yīng)用 4 mg 葉酸預(yù)防 NTDs 再發(fā)的隨機(jī)對照研究中，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。最近，在英國完成的一項肌醇預(yù)防 NTDs 再發(fā)的隨機(jī)對照研究中，肌醇組和非肌醇組婦女均從妊娠之前開始每日服用 5 mg 葉酸，直至妊娠滿 3 個月，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。對高危婦女，美國和加拿大等國家建議每日服用 4 mg 葉酸；英國、法國、西班牙、巴西等國家以及世界衛(wèi)生組織建議每日服用 5 mg 葉酸。
2. 是否掩蓋維生素 B12 缺乏
由于維生素 B12 缺乏和葉酸缺乏均可引起巨幼細(xì)胞貧血，增補(bǔ)葉酸可能使因維生素 B12 缺乏而導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞貧血血常規(guī)得以改善，掩蓋維生素 B12 缺乏的癥狀。但這種情況只可能出現(xiàn)在長期、大劑量增補(bǔ)葉酸且維生素 B12 缺乏的個體。由于維生素 B12 缺乏多見于老年人和嚴(yán)格素食人群，因而對短期增補(bǔ)葉酸的育齡婦女造成危害的可能性極小。
3. 結(jié)腸癌風(fēng)險
有研究認(rèn)為增補(bǔ)葉酸可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病率升高，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為發(fā)病率的上升可能與結(jié)腸鏡檢查率升高，檢出增多有關(guān)。最近一項 Meta 分析顯示，增補(bǔ)葉酸與結(jié)直腸癌風(fēng)險無關(guān)聯(lián)性。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，對于無癌癥病灶的人來說，增補(bǔ)葉酸具有預(yù)防癌癥的作用；而對于已患癌者，增補(bǔ)葉酸則可能促進(jìn)癌的進(jìn)展。
4. 兒童期哮喘風(fēng)險
早先的研究發(fā)現(xiàn)增補(bǔ)葉酸，后代哮喘風(fēng)險增加 26%，但是隨后的部分研究結(jié)果卻與此不一致。因此，尚無確鑿證據(jù)表明圍受孕期增補(bǔ)葉酸增加后代哮喘的風(fēng)險。
在建議增補(bǔ)葉酸的同時，應(yīng)告知育齡婦女多食用富含葉酸的食物，養(yǎng)成健康的生活方式，保持合理體重，預(yù)防孕早期高熱，采取綜合措施，降低胎兒 NTDs 風(fēng)險 (II-2A)。
根據(jù)《圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南 （2017）》整理。（中國生育健康雜志，2017，28(5)：401-410）
作者：常州市第四人民醫(yī)院 張明珠 臨床藥師/主管藥師
