一開始，他們可能只表現(xiàn)出缺乏動力、社交意愿降弱等消極表現(xiàn)；但隨著病情的加重，會出現(xiàn)妄想、幻覺和思維障礙等癥狀，從而引發(fā)情緒激動或攻擊性增加等過激行為。

19世紀(jì)中葉，這類好發(fā)于青壯年的嚴(yán)重慢性精神疾病，引起了歐洲精神病學(xué)家的廣泛關(guān)注。

不過，如何定義這類疾病，著實讓當(dāng)時的歐洲精神病學(xué)家們頭疼。沒辦法，當(dāng)時他們對于這類疾病的認(rèn)識，還處于初級階段。

也正因此，學(xué)術(shù)界百家爭鳴：在德國，Kahlbaum 將此類疾病描述為“緊張癥候群”；而在蘇格蘭，Clouston則創(chuàng)造了“青少年精神錯亂”一詞。

直到1899年，這類精神疾病才有了第一個被廣泛認(rèn)可的名稱—— “早發(fā)性癡呆”， 由德國精神病學(xué)家Emil Kraepelin 提出。

雖然事后來看，這一稱呼并不準(zhǔn)確。1908年，瑞士精神病學(xué)家Eugen Bleuler將“早發(fā)性癡呆”重新定義，改為“精神分裂癥”，一直沿用至今。

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就是這樣，始終處于求證、推翻、再求證，再次被推翻，再被求證的無限循環(huán)之中。也只有如此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能夠不斷向前，給我們帶來更多治療新選擇。

“精神分裂癥”治療領(lǐng)域的發(fā)展便是如此：從吃蘿芙木根開始，到腦葉切除手術(shù)，再到發(fā)現(xiàn)氯丙嗪，以及第二代抗精神病藥物，有效治療手段持續(xù)涌現(xiàn)。

如今，“精神分裂癥”治療或又將迎來一款重磅治療方法。8月8日，美國生物科技公司Karuna宣布，KarXT用于精神分裂癥的3期臨床研究EMERGENT-2取得陽性結(jié)果，將于2023年申請上市。在這一消息的刺激下，Karuna的股價在當(dāng)天上漲71.84%，并隨后持續(xù)上漲，8月份單月市值翻倍。

資本市場的火爆意味著，一款兼顧療效與安全性，并且適用人群更廣的新型療法，可能將惠及全球患者，包括中國市場。目前，KarXT的國內(nèi)臨床工作，正由Karuna研究合作伙伴再鼎醫(yī)藥快速推進(jìn)。

每1000個人有6個是精神分裂癥患者，國內(nèi)患者或達(dá)840萬

什么是精神分裂癥？對于我們來說，這或許有點陌生，但并不遙遠(yuǎn)。

一項針對全球129項數(shù)據(jù)的分析顯示，2016年全球精神分裂癥發(fā)病率約為0.28%。這意味著，全球超2000萬人深受該疾病之困[1]。

根據(jù)我國衛(wèi)健委和科學(xué)部發(fā)起的一項研究，國內(nèi)發(fā)病率似乎更高，達(dá)到0.6%[2]。以14億人口計算，國內(nèi)患者人數(shù)大約在840萬左右。

你可能會說，統(tǒng)計是不是出現(xiàn)了問題？因為，這一數(shù)字代表我們身邊每1000個人中，就有6個人是精神分裂癥患者，這有點出人意料。

數(shù)字并不夸張，因為并非所有精神分裂癥患者都會出現(xiàn)明顯癥狀。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，精神分裂癥分為陽性、陰性和認(rèn)知癥狀：

一類如上文所說，會出現(xiàn)包括妄想、幻覺和思維障礙等癥狀，被稱之為陽性癥狀；另一類則只是表現(xiàn)出缺乏動力、社交意愿降弱等消極表現(xiàn)，被稱之為陰性癥狀

總體來看，陰性癥狀為主的患者占比更高。首發(fā)精神分裂癥患者中，大約50-90%是陰性[3]。

不過，陰性和陽性劃分并不絕對。因為，隨著病情的進(jìn)展，大約有一半（20-40%）陰性癥狀為主的患者也會出現(xiàn)陽性 [3]，即出現(xiàn)明顯癥狀；而經(jīng)過治療之后，陽性為主的患者也可能轉(zhuǎn)化為陰性癥狀為主的患者。

不管怎么說，精神分裂癥患者都是我們需要重點關(guān)心、關(guān)注的一個群體。如下圖所示，精神分裂癥通常在青少年后期或成年早期。

對于患者本身而言，這一疾病對于他們來說是長期、持續(xù)性折磨，不僅危害身心健康，還包括生命安全。根據(jù)柳葉刀雜志發(fā)表的一篇論文，這一群體的平均壽命為64.7歲，比正常人少了14.5 年[4]。

對于家庭和社會來說，同樣會帶來沉重負(fù)擔(dān)。因為家庭需要付諸陪護(hù)等措施，據(jù)統(tǒng)計，只有 10%到20%的精神分裂癥患者能夠獲得一份穩(wěn)定工作，大部分患者并不能自給自足。

而社會則要承擔(dān)治療成本。世界衛(wèi)生組織估計，西方國家精神分裂癥的直接成本占醫(yī)療保健總支出的1.6%至2.6%。在美國，精神分裂癥的直接成本每年超過600億美元[5]。

實際上，間接成本比直接成本更高。在12項國家研究中，間接成本占與精神分裂癥相關(guān)的總成本的50%–85%[5]。

以我國為例。2013年，我國醫(yī)療系統(tǒng)為精神分裂癥治療承擔(dān)的直接費用為25.79億美元，但家庭等為之付出的間接成本達(dá)到51.15億美元，是直接成本的2倍[5]。

國家在《健康中國行動》中，明確指出了對精神分裂癥治療率的達(dá)標(biāo)要求，政府和整個行業(yè)對精神障礙疾病有很高的關(guān)注度和投入。我們看到政策也在大力支持發(fā)展精神衛(wèi)生科室，逐步完善患者診療體系，鼓勵臨床新藥研發(fā)。

全球范圍來看，“精神分裂癥”帶來的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失不容小覷。結(jié)合GDP數(shù)字，你或許會對精神分裂癥有更深感觸。

有數(shù)據(jù)顯示，精神分裂癥帶來的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失，占到英國GDP的1.65%，我國臺灣地區(qū)則是達(dá)到了4%[5]。

不管從哪個角度，“精神分裂癥”都是醫(yī)學(xué)界不得不攻克的一個領(lǐng)域。

全球2千萬患者之困：現(xiàn)有療法覆蓋面不夠、依從性不高

值得肯定的一點是，在過去的二十年里，全球精神分裂癥治療已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。目前的抗精神病類藥物，已經(jīng)能對部分精神分裂癥起到較好的治療效果。

但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，現(xiàn)有治療手段存在兩大明顯局限性：覆蓋面不夠和依從性不高。

首先來看覆蓋面問題。現(xiàn)有藥物覆蓋面不夠，主要有兩點原因造成。

其一，部分患者對藥物治療缺乏反應(yīng)，也被稱之為“難治性精神分裂癥”。這一患者群體比例并不低，占可治療患者比例達(dá)30%[6]。遺憾的是，我們至今仍然不清楚治療有效和治療無效患者之間的差異是什么。

其二，針對陰性癥狀缺乏有效治療手段。因為陰性癥狀并不明顯，臨床開發(fā)難度更大。

再來看依從性問題。對于慢性病藥物來說，療效十分重要，但安全性更為關(guān)鍵。因為患者需要長期服用藥物，安全性問題嚴(yán)重會導(dǎo)致治療難以持續(xù)的情況發(fā)生。

這正是現(xiàn)有精神分裂癥治療藥物最大的局限性所在。因為現(xiàn)有治療藥物涉及嚴(yán)重的神經(jīng)和代謝副作用，導(dǎo)致患者依從性不高，治療難以持續(xù)。

以我國常用的精神分裂癥治療藥物為例。一項來自29個省、41家三級精神病醫(yī)院的跟蹤分析顯示，國內(nèi)三種最常見的抗精神分裂癥藥物是利培酮(35.1%)、奧氮平(31.3%) 和氯氮平(24.6%)[7]。

三種藥物的副作用都十分明顯。使用最多的利培酮，不僅有可能導(dǎo)致催乳素水平升高引起較為嚴(yán)重的副作用，還可能導(dǎo)致情緒異常、體重增加、性功能障礙等患者難以接受的反應(yīng)。

氯氮平有可能引起粒細(xì)胞缺乏癥，可能導(dǎo)致患者死亡，因此在使用方面限制較多。

奧氮平副作用相對可控，但會引起鎮(zhèn)靜（嗜睡）和體重增加等反應(yīng)，患者接受度依然不高。

在歐洲首發(fā)精神分裂癥大規(guī)模試驗中，奧氮平1年全因停藥率達(dá)33%[8]。并且隨著治療時間的增加，停藥率進(jìn)一步變高。

停藥率較高，一直是全球精神分裂癥患者都面臨的嚴(yán)峻問題。根據(jù)Karuna招股書，在美國國立衛(wèi)生研究院資助的一項1493名患者的臨床試驗中，大約75%的患者在治療的18個月內(nèi)停止了抗精神分裂癥藥物的治療。

不難發(fā)現(xiàn)，尋找覆蓋面更廣、依從性更高的有效療法，依然是醫(yī)學(xué)界需要進(jìn)一步解決的問題。

KarXT闖過“死亡之谷”，全球精神分裂癥治療進(jìn)入新時代

“精神分裂癥”治療要想更進(jìn)一步，或許要另辟蹊徑。

第二代“精神分裂癥”治療藥物，主要通過阻斷大腦中多巴胺受體或五羥色胺發(fā)揮作用，這是此類藥物副作用難以避免的問題所在。

實際上，早在上世紀(jì)90年代，就有另一種潛在療法研究一度火熱：刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體。

彼時，多項研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病癥狀和認(rèn)知障礙。

但不幸的是，毒蕈堿受體激動劑不僅會刺激中樞神經(jīng)中的毒蕈堿受體，也會刺激外周組織中的毒蕈堿受體，導(dǎo)致副作用較大難以成藥，最后也就“不了了之”。

不過，如今事情正迎來轉(zhuǎn)機(jī)。Karuna與再鼎醫(yī)藥合作研發(fā)的KarXT，通過采用毒蕈堿受體激動劑和拮抗劑復(fù)方劑的方式，解決了此類藥物副作用過高的難題：

KarXT應(yīng)用強(qiáng)效激動劑酒石酸的同時，輔以無透過血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯銨，使得復(fù)方制劑在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的同時，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過度激活，最大程度避免外周毒性。

目前來看，KarXT或?qū)⒊蔀楦淖兙穹至寻Y患者治療領(lǐng)域“游戲規(guī)則”的一款產(chǎn)品。

8月8日，Karuna宣布KarXT治療精神分裂癥的3期臨床EMERGENT-2取得陽性結(jié)果。臨床數(shù)據(jù)顯示，KarXT在治療效果、覆蓋面以及安全性等多個方面表現(xiàn)優(yōu)異。

治療效果方面，KarXT呈現(xiàn)起效快和改善效果明顯的特點。具體來看，從治療的第2周開始， KarXT治療組的PANSS總分便顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義的減少，并持續(xù)至研究結(jié)束；

而在第5周治療結(jié)束時，KarXT與安慰劑相比，PANSS總分降低了有臨床統(tǒng)計學(xué)意義的9.6分。

值得注意的是，該臨床p值<0.0001，意味著效果非常顯著（一般以P < 0.05 為有統(tǒng)計學(xué)差異 ），在這一領(lǐng)域極為難得。

PS：PANSS 是一種用于測量精神分裂癥參與者癥狀嚴(yán)重程度的醫(yī)學(xué)量表，總分降低與精神分裂癥癥狀的改善相關(guān)。

覆蓋面方面，根據(jù)該臨床結(jié)果次要終點結(jié)果，KarXT可同時顯著減少精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀。

與安慰劑相比，KarXT的PANSS陽性癥狀分量表降低了2.9分，PANSS陰性癥狀分量表降低1.8分，PANSS Marder陰性癥狀分量表降低2.2分，且均具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

最為關(guān)鍵的安全性方面，KarXT總體耐受性良好。雖然KarXT組不良事件率略高于安慰組，（分別為75%和58%），但影響相對可控。

可以看到，KarXT組最常見的不良事件（>5%）均為輕度至中度，包括便秘、消化不良、惡心等反應(yīng)。

實際上，從停藥率來看，KarXT組與安慰劑組相似（25%對比21%）。這也說明，受試者對于KarXT的接受度較高。

依從性更高、適用患者群體更廣并且療效突出，有望開啟精神分裂癥治療新時代的KarXT，也受到了資本市場的青睞：

在Karuna宣布KarXT臨床成功且將于2023年申請上市的消息之后，Karuna公司股價上演了單日漲幅71.84%的好戲。

差異化大旗筑起90億美金市值，來自“KarXT”的啟示

在精神分裂癥領(lǐng)域，KarXT注定將成為“變革者”。

畢竟，現(xiàn)有治療藥物大都是上世紀(jì)90年代批準(zhǔn)的古老品種，“精神分裂癥”治療領(lǐng)域已經(jīng)太久沒有“新人”出現(xiàn)了。而KarXT即將打破這一僵局。

更重要的是，在針對陰性患者開展臨床探索之外，KarXT還開展了針對難治性精神分裂癥以及輔助治療精神分裂癥的臨床研究。

若最終臨床成功，意味著KarXT將成為首款全面覆蓋精神分裂癥的治療藥物；而輔助治療的性質(zhì)，也決定了其與現(xiàn)有藥物除了競爭關(guān)系之外，還有合作關(guān)系，進(jìn)一步增加覆蓋人群。

也正因此，Karuna在登陸資本市場后便備受關(guān)注，上演了3年20倍的造富神話。本質(zhì)上，這是差異化戰(zhàn)略的勝利。對于國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)來說，KarXT的成功未嘗不是一個重要啟示。

賽道擁擠，靶點扎堆，治療領(lǐng)域集中一直是國內(nèi)創(chuàng)新藥企資源布局的一個爭議點?！兑耘R床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)指導(dǎo)原則》等政策的出臺也顯示了監(jiān)管層的價值導(dǎo)向。如何不斷建立和鞏固自身的差異化競爭優(yōu)勢將是一個長久的命題。已經(jīng)有藥企開始去尋找答案。

例如，KarXT是再鼎醫(yī)藥重點推進(jìn)的管線之一，但也只是再鼎醫(yī)藥差異化管線的進(jìn)一步落地。圍繞腫瘤、感染性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及自身免疫性疾病，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)構(gòu)建了兼顧深度與廣度的差異化管線組合，且逐漸進(jìn)入后期商業(yè)化階段。今年7月份，再鼎醫(yī)藥的efgartigimod新藥上市申請被國家藥監(jiān)局正式受理，很快將會給全國重癥肌無力患者帶來治療新選擇，成為國內(nèi)30年來這一領(lǐng)域新突破。

但目前來看，執(zhí)行差異化戰(zhàn)略的國內(nèi)創(chuàng)新藥企，終究還只是少數(shù)，大家依然更希望在研發(fā)難度更低的腫瘤領(lǐng)域突圍。

根據(jù)CDE公布的《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告2021》，國內(nèi)申報臨床最多的10個靶點，90%適應(yīng)癥都為腫瘤。今年逐漸升溫的ADC賽道，更是涌入了大量玩家。

內(nèi)卷沒有出路。不管是從企業(yè)發(fā)展角度，還是從投資者角度，一定是具備差異化創(chuàng)新實力的企業(yè)，才能擁有更好的未來。

在腫瘤領(lǐng)域之外，包括自身免疫疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，依然存在諸多臨床未滿足需求。雖然創(chuàng)新難度更大，但更有未來。

隨著創(chuàng)新藥進(jìn)入下半場，市場將會變得更加“挑剔”，同質(zhì)化競爭的創(chuàng)新藥企注定會被淘汰。如何通過差異化打法破局，并鞏固自身優(yōu)勢，已然成了更多創(chuàng)新藥企必需要考慮的一個問題。

期待更多的國內(nèi)創(chuàng)新藥企，在未來能夠復(fù)制“KarXT”突圍的故事。