抗精神病藥物聯(lián)合用藥(APP)，定義為使用2種或2種以上的抗精神病藥物。盡管在治療環(huán)境、地區(qū)、人群和處方之間存在很大差異，但它在精神分裂癥中很常見，全球平均比率為19.6%(四分位數(shù)范圍12.9%-35.0%)。

使用APP的原因多種多樣，包括試圖提高抗精神病藥物的療效，或針對單一抗精神病藥物治療不能充分解決的不同癥狀，包括焦慮、失眠、攻擊/沖動行為或陰性癥狀。APP還與降低原抗精神病藥物的劑量和/或減少副作用、正在進行或中止的交叉滴定過程、不同抗精神病藥物制劑的組合以及處方和/或患者/家庭偏好有關(guān)。

目前的治療指南基本上建議，在精神分裂癥患者首發(fā)以及在整個病程的維持治療中，推薦單一抗精神病藥物治療，他們認為支持APP的有效性和安全性的證據(jù)水平還不夠。對于難治性精神分裂癥，治療的基石是氯氮平。

不幸的是，盡管事實上25%-40%的精神分裂癥患者可能需要氯氮平，但它的實際使用率僅約為5%。只有在多次單藥治療(包括氯氮平)失敗后，并仔細考慮兩種抗精神病藥物聯(lián)合使用的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和不良反應(yīng)情況后，治療指南才建議使用APP。

臨床試驗的證據(jù)

在對19個隨機對照試驗(RCT)(包括1,216名精神分裂癥患者)的首次綜合薈萃分析中，將APP與抗精神病藥物單一療法進行了比較。APP可使治療失敗/無反應(yīng)的風(fēng)險降低24%，轉(zhuǎn)化為需要治療數(shù)量為7。然而,在中國進行的持續(xù)10周以上的研究顯示了更大的療效，該研究一開始就使用了氯氮平和其他藥物的聯(lián)用。與此同時,另一項薈萃分析得出結(jié)論，APP的優(yōu)勢僅限于14項減少癥狀的開放標簽研究和10項減少治療失敗風(fēng)險的開放研究。

最近更新的31項RCT薈萃分析再次顯示，APP僅在開放標簽或低質(zhì)量研究中具有療效優(yōu)勢(以標準均數(shù)差[SMD]=?0.83衡量癥狀減輕;95% CI，?1.16至?0.50;P<.0001)。在開放/低質(zhì)量研究中，就研究定義的治療反應(yīng)而言，APP也優(yōu)于AP單藥治療(風(fēng)險比[RR] = 1.30;95%CI，1.04-1.64;P =.024)。

相比之下，更高質(zhì)量的盲性隨機對照試驗似乎沒有顯示APP優(yōu)于單一療法的任何優(yōu)勢。這些發(fā)現(xiàn)在包括氯氮平在內(nèi)的APP的高質(zhì)量研究中得到了復(fù)制，這些研究涉及癥狀緩解(SMD=?0.30;95%CI, ?0.78 to 0.19; P=.23)和響應(yīng)狀態(tài)(RR=1.01;95% CI, 0.78~1.33;P=.92)。有趣的是，即使在高質(zhì)量的研究中，向D2拮抗劑中添加阿立哌唑的增強策略也與陰性癥狀改善相關(guān)(SMD=?0.41;95% CI，?0.79至?0.03;P=.036)。同時，不良反應(yīng)較小。

然而，最近對APP進行的綜合薈萃分析的作者承認，可能從APP中獲益最多的患者亞組沒有被納入隨機試驗，特別是在盲法研究中，因為他們病情太嚴重或?qū)膊〉牧私庥邢蕖?/p>

這一建議似乎得到了一項研究的支持，該研究對127名使用APP穩(wěn)定治療的精神分裂癥患者進行了隨機分配，讓他們繼續(xù)使用APP或轉(zhuǎn)用單一抗精神病藥物治療。在6個月的評估期結(jié)束時，隨機繼續(xù)使用APP的患者中，86%的患者仍然同時服用兩種藥物，而被分配到單藥治療的患者中，只有69%的患者繼續(xù)用藥。

因此，與APP相比，接受單一抗精神病藥物治療的患者中有17%停止了治療。值得注意的是，大多數(shù)單藥治療的中斷都需要回到最初的APP。盡管對公開轉(zhuǎn)向抗精神病藥物單藥治療的焦慮，可能會對單藥治療的轉(zhuǎn)換產(chǎn)生偏倚，但這些結(jié)果似乎支持了一個觀點，即一組精神分裂癥患者可能會從APP中受益。

全國范圍的大型隊列證據(jù)

最近一項全國性的芬蘭隊列研究觀察了62,250名精神分裂癥患者，他們使用了29種不同的抗精神病單一療法和APP。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與任何抗精神病單一療法相比，任何APP都能使精神病患者再次入院的風(fēng)險降低7%-13%。氯氮平是10種最佳治療方法中唯一的單一治療方法。

值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)在全因住院和死亡率方面都得到了證實，其中氯氮平(排名13)和奧氮平(排名15)是排名前15的治療中僅有的兩種顯著降低死亡率的單藥治療。其他敏感性分析與主要結(jié)果一致。

療效和有效性之間的脫節(jié)

這種雙盲和開放標簽研究的薈萃分析之間，以及RCT和隊列研究之間的明顯脫節(jié)，不是APP所特有的，而是臨床醫(yī)生的認知和循證研究之間以及療效和有效性之間差異的一部分。在評估長效注射抗精神病藥（LAI）和氯氮平的療效時也觀察到類似的不一致之處。

這種脫節(jié)的一個潛在解釋可能與上述的選擇偏倚有關(guān)。病情較重的患者或預(yù)后不良風(fēng)險較高的患者被排除在了RCT之外，而這些患者更可能會受益于LAI，氯氮平和APP。

然而，也有可能當患者病情好轉(zhuǎn)時，臨床醫(yī)生會中止抗精神病藥物轉(zhuǎn)換，而這種時間巧合有利于穩(wěn)定的患者繼續(xù)使用APP。事實上，多達69%的使用APP的精神分裂癥患者能夠耐受轉(zhuǎn)換到抗精神病藥物單一療法，并繼續(xù)治療，這表明接受長期APP的患者可能比必要的患者更多。

結(jié)論

APP的數(shù)據(jù)表明，在高質(zhì)量的隨機對照試驗中，與抗精神病藥物單藥治療相比，療效更好的證據(jù)很少(可能除了聯(lián)合使用部分D2激動劑和D2拮抗劑能減少陰性癥狀之外)。此外,使用APP的3名患者中約有2名可以安全地轉(zhuǎn)換為抗精神病藥物單藥治療,但6名患者中可能有1名可能會受益于持續(xù)的APP。

此外,最新的芬蘭全國性數(shù)據(jù)庫研究提示，APP可能會顯著降低精神病住院治療風(fēng)險，并且比單藥治療更能降低死亡率。更重要的是，為了降低精神病住院的風(fēng)險，除了阿立哌唑+氯氮平的組合外，沒有任何一種APP比單獨使用氯氮平更好。

總的來說，部分D2激動劑與D2拮抗劑的聯(lián)合治療對一些患者可能是可取的，但缺乏支持其他聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。不過原則上，在考慮聯(lián)合抗精神病藥物時，將具有不同藥效多巴胺作用的藥物組合在一起是最合理的。例如，將完全拮抗劑與部分激動劑組合,或?qū)⒕哂胁煌腄2親和力的藥物組合(如喹硫平或氯氮平)。

同樣，聯(lián)合抗精神病藥物不應(yīng)使用相同的多巴胺能和/或多巴胺能活性和相關(guān)的副作用，包括鎮(zhèn)靜、失眠、體重增加、帕金森氏病、靜坐不能、催乳素升高和QTc延長。相反，應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合使用具有互補副作用的抗精神病藥物。

臨床醫(yī)生也可能需要考慮將抗抑郁藥與抗精神病藥聯(lián)合使用，因為在預(yù)防入院方面，這種聯(lián)合使用優(yōu)于抗精神病藥多藥治療。此外，增加抗抑郁藥物可改善陰性癥狀。

考慮到氯氮平對難治性精神病癥狀的療效，因此，APP療效的風(fēng)險和不確定性必須與氯氮平治療已確定的風(fēng)險/效益比進行權(quán)衡。但是，由于氯氮平具有相當大的不良反應(yīng)，并且臨床醫(yī)生傾向于在使用氯氮平之前使用APP或者用APP代替氯氮平，因此，尋找新的治療方法和治療機制以改善單一治療響應(yīng)不足患者的結(jié)果，仍然是精神分裂癥的研究的主要目標。