作者：許秀峰，司天梅，李濤等 來源：臨床精神醫(yī)學雜志

背景

阿立哌唑是第2代抗精神病藥，其作用機制既不同于以奧氮平為代表的多受體拮抗劑，也不同于以利培酮為代表的5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）平衡拮抗劑，它是D2和5-HT1A受體的部分激動劑，又被稱為DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑。國內外大量臨床實踐已經證明它對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認知癥狀均有較好的療效，對不同類型不同病期的精神分裂癥及預防復發(fā)都有肯定的效果，而且很少引起錐體外系反應（EPS），對體質量及糖脂代謝的影響較小，幾乎不會引起血清泌乳素的升高，故安全耐受性較好。本文撰寫的目的主要是從循證醫(yī)學的角度介紹阿立哌唑的療效及安全性，為廣大的精神科及通科醫(yī)師提供科學、客觀、全面的治療選擇和用藥方案，進一步規(guī)范阿立哌唑的臨床應用，以期取得更理想的效果，使更多的患者獲益。

作用機制

阿立哌唑是第1個被稱為“DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑”的藥物，具有獨特的D2和5-HT1A受體部分激動作用以及5-HT2A受體拮抗作用，能夠治療精神分裂癥、雙相障礙、重性抑郁障礙、與孤獨障礙相關的易激惹。

藥效學特點

阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很強的親和力，對D4以及5-HT2C、5-HT7以及α1腎上腺素、組胺H1受體有中等的親和力，對膽堿能毒蕈堿樣M受體無明顯的親和力，是D2、5-HT1A受體的部分激動劑和5-HT2A受體的拮抗劑。它可以根據內源性DA受體的活性來調節(jié)腦內DA神經傳遞。阿立哌唑對DA功能亢進的動物模型中表現(xiàn)出拮抗作用，能抑制阿樸嗎啡所致刻板和水平運動障礙，因而它能抑制精神分裂癥患者中腦邊緣葉DA通路DA亢進，有效控制陽性癥狀。相反，阿立哌唑在DA功能低下的模型中，如經利血平對DA耗竭后的大鼠，卻表現(xiàn)出對D2受體的激動作用，有助于改善陰性癥狀、認知損害和情感癥狀，且對泌乳素水平無顯著影響。因此，阿立哌唑的特點是穩(wěn)定DA系統(tǒng)的作用。

阿立哌唑還能通過中樞5-HT通路的調節(jié)作用進一步改善精神分裂癥的療效，對5-HT2A受體拮抗作用，可能使EPS發(fā)生減少和改善陰性癥狀；對5-HT1A受體有部分激動作用，這一特點與陰性癥狀、認知癥狀、抑郁癥狀和焦慮癥狀的改善有關。

阿立哌唑較少引起EPS。研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑占據95%以上的紋狀體D2樣受體時，可能會發(fā)生EPS，高于其他抗精神病藥誘發(fā)EPS的D2受體結合閾值（80%）。在臨床研究和臨床實踐中，觀察到阿立哌唑誘發(fā)EPS的風險較小，與安慰劑相當。

當然，阿立哌唑具有DA激動和α1受體拮抗作用，也可能導致直立性低血壓、惡心和鎮(zhèn)靜等不良反應。但在臨床中阿立哌唑的鎮(zhèn)靜、體質量增加、代謝綜合征以及抗膽堿能不良反應較少，這與阿立哌唑對D4受體、5-HT2C和5-HT7受體、α1腎上腺素受體、組胺H1受體、5·HT再攝取位點有中度親和性，對毒蕈堿樣膽堿能受體沒有親和性（IC501000nM）有關。

藥代動力學特點

阿立哌唑口服吸收良好，在3~5h內達到血漿濃度的峰值；在5~30mg/d的劑量范圍內，阿立哌唑的藥代動力學呈劑量相關性，高脂肪飲食不影響阿立哌唑及其活性代謝產物脫氫阿立哌唑的血漿峰濃度和藥時曲線下面積，但能使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的達峰時間分別延長3h和12h；阿立哌唑的血漿蛋白結合率>99%，能透過血腦屏障進入腦內。阿立哌唑及脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期（T1/2）分別為75h和94h，二者均在14d內達穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑主要經細胞色素P450（CYP）3A4及2D6酶的N-脫烷基化、羥基化及脫氫作用這3種生物轉換途徑在肝臟內代謝，CYP2D6慢代謝者的T1/2（146h）顯著長于CYP2D6快代謝者（75h，P<0.01）。阿立哌唑主要通過糞便和尿液排泄。

阿立哌唑的藥代動力學不受患者的年齡、性別、人種、吸煙狀態(tài)、肝腎功能等因素的影響，故對老年人、肝病患者、腎功能不全者無需調整劑量。

口腔崩解片特點

目前國內的阿立哌唑劑型有普通片劑、口腔崩解片和膠囊?？谇槐澜馄且环N特殊片劑，可以直接在口腔中迅速崩解（15~30s），分散或溶解于唾液中，患者僅需幾個吞咽動作即可完成服藥過程，不用水或僅用極少量水就能方便地服下藥物。對于興奮躁動患者、伴有吞咽困難、老幼及外出不方便取水的患者，服藥非常方便。

研究證實，阿立哌唑的口腔崩解片與普通片劑具有生物等效性，但是兩種片劑的藥代動力學過程確有不同：口腔崩解片直接在口腔內崩解溶出，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當部分經口腔吸收，因而有利于快速吸收、減少首過效應。另外，口腔崩解片在藥物到達胃腸道之前已經崩解并分散成細微顆粒，使藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。

適應證

2002年阿立哌唑已被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于治療精神分裂癥。2004年獲得中國食品和藥品管理局（CFDA）的批準用于治療精神分裂癥。國內外批準的適應證見表1。

臨床循證證據

概述

精神分裂癥一般是一種以慢性、進行性衰退為特點的精神障礙，通常的臨床相為驟然惡化的陽性和陰性癥狀（需要住院治療）及隨后的緩解和穩(wěn)定狀態(tài)。然而，由于每一次病情惡化后的恢復常不完全，隨著病情的連續(xù)復發(fā)，患者的社會功能逐漸衰退，使多數(shù)患者的各方面生活都受到影響，所以需要長期使用抗精神病藥進行治療，因此，理想的抗精神病藥既要能控制急性期癥狀，又要能在長期治療中保持安全有效。

已有多項阿立哌唑治療精神分裂癥的短期（4～8周）研究以及長期（26周、52周和2年）研究結果顯示阿立哌唑具有較好的療效和安全性，分析發(fā)現(xiàn)：

①阿立哌唑對精神分裂癥患者的幻覺、妄想等陽性癥狀的療效與現(xiàn)有的抗精神病藥物相當，還可以有效改善陰性癥狀、認知功能、抑郁和焦慮等情感癥狀；

②阿立哌唑長期治療可以有效預防復發(fā)；

③在急性期及長期治療中，有較好的安全性和耐受性，EPS及鎮(zhèn)靜作用小，不引起血漿泌乳素濃度升高，較少引起性功能障礙、體質量增加、代謝指標異常及心電圖QTc間期延長；

④長期治療可以提高患者的生活質量，有較好的滿意度。

因此，阿立哌唑不僅可安全有效地治療精神分裂癥的急性癥狀，還尤其適用于精神分裂癥的長期治療。

急性期治療研究

急性興奮激越是精神分裂癥的一種嚴重表現(xiàn)，往往導致患者住院治療，需要選用快速起效的藥物，控制患者的急性期癥狀。

一項為期5d、隨機、雙盲、多中心試驗（n=604）比較阿立哌唑（15～30mg/d）與奧氮平20mg/d治療興奮激越的精神分裂癥患者的療效；每天使用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）的興奮因子（PEC）評價患者的興奮激越狀態(tài)、攻擊行為的改變，結果顯示從第2天起兩藥均可有效治療興奮激越和攻擊行為，第5天60.4%阿立哌唑治療的患者和57.2%奧氮平治療的患者PEC評分較基線降低超過40%，兩組的療效相當。

治療期間，允許合并使用苯二氮卓類藥物（勞拉西泮：1～2mg/4h，最大劑量4mg/d），兩組僅第5天的苯二氮卓類藥物使用頻率方面顯示出具有統(tǒng)計學意義的差異（阿立哌唑組為41.2%，奧氮平組為31.0%；P=0.033）；其他療效評價指標（BPＲS陽性癥狀分）在兩組間相似。

5項短期（4周或6周）與安慰劑對照臨床試驗，其中4項為活性對照藥物研究，結果顯示，阿立哌唑治療精神分裂癥的總體療效，以及對陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和興奮的療效顯著優(yōu)于安慰劑。在4項有活性對照藥物的研究中，分別確立了阿立哌唑10mg、15mg、20mg和30mg日劑量的有效性。

國內小樣本（n=30）研究顯示阿立哌唑20mg/d對陽性癥狀的療效始于第1周，而對陰性癥狀的療效在第2周才出現(xiàn)，這說明阿立哌唑對陽性癥狀的起效比陰性癥狀快。同時，研究還顯示，當阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)谷濃度在350μg/L時，其臨床療效較好。

幾項隨機、雙盲、多中心試驗分別以利培酮、奧氮平、齊拉西酮為活性對照藥物，評價阿立哌唑對急性期治療的療效，經過4～6周的治療，阿立哌唑在控制精神分裂癥或分裂情感性障礙的癥狀方面與利培酮及齊拉西酮有相似的療效，略遜于奧氮平。

一項安慰劑對照、短期隨機臨床研究評價了阿立哌唑治療早發(fā)型（起病于18歲以前）精神分裂癥譜系障礙的療效，結果顯示阿立哌唑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，安全性良好。

基于此，在各國指南中阿立哌唑被作為急性期精神分裂癥的一線治療選擇之一。

預防復發(fā)的長期研究

預防精神分裂癥復發(fā)或惡化是維持期治療的主要目標。長期隨機對照研究證實了阿立哌唑預防復發(fā)的效果。

一項研究對310例精神分裂癥住院或門診患者進行26周治療與隨訪，評價阿立哌唑15mg/d或安慰劑預防穩(wěn)定期患者復發(fā)的情況，結果顯示，與安慰劑比較，阿立哌唑15mg/d在26周內可以顯著延長患者的復發(fā)時間，減少疾病的復發(fā)風險。

另一項26周的研究中，以奧氮平作為活性對照藥物，PANSS總分的改變在兩組之間無差異，與基線相比，癥狀持續(xù)改善，阿立哌唑治療組患者的認知功能，包括自發(fā)言語記憶、語言學習能力、二次口頭記憶能力的改善，均顯著優(yōu)于奧氮平。

在以氟哌啶醇為活性對照藥物的為期52周研究結果顯示，阿立哌唑治療陽性癥狀的療效與氟哌啶醇相當，但是治療陰性癥狀、情感癥狀的療效顯著優(yōu)于氟哌啶醇，而且安全性良好。

一項回顧性隊列研究評價了703例精神分裂癥或分裂情感性精神障礙患者在接受第2代抗精神病藥治療時的堅持治療時間（有效性研究），其中，149例患者接受阿立哌唑治療，其余患者接受其他第2代抗精神病藥治療，包括布南色林（67例）、奧氮平（95例）、奎硫平（36例）、哌螺匹酮（74例）以及利培酮（120例），結果發(fā)現(xiàn)：患者在堅持治療時間上，阿立哌唑組（543d）最長，其次是布南色林（364d）、奧氮平（370d）和利培酮（336d）；另外，阿立哌唑組治療的持續(xù)時間比奎硫平（402d）和哌螺匹酮（407d）長，但差異無統(tǒng)計學意義。

因此，阿立哌唑在長期治療中具有良好的有效性、安全性和耐受性，可滿足精神分裂癥患者維持治療以預防復發(fā)的需求。

文獻來源：

許秀峰，司天梅，李濤. 2014阿立哌唑臨床應用專家建議（一）[J]. 臨床精神醫(yī)學雜志，2014,24(6):361-363.