背景

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是最常見的慢性肝病，約影響全球25%的人口。NAFLD與肥胖、二型糖尿病和高血壓有很大關(guān)系，因此被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。在全球肥胖癥和二型糖尿病患病率不斷上升的同時，預計未來十年NAFLD的負擔將迅速增加。NAFLD正在成為肝移植的主要病因。NAFLD包括一系列肝臟病變，范圍從脂肪變性到以小葉炎癥、肝細胞氣球樣變伴或不伴纖維化為特征的炎性形式非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，再到包括肝硬化和肝細胞癌 (HCC)在內(nèi)的更晚期階段。NAFLD是HCC在歐洲和美國發(fā)展最快的原因。HCC病是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，即使NAFLD患者無肝硬化也可能發(fā)生。NAFLD被認為是一種代謝性多系統(tǒng)疾?。换颊叩陌l(fā)病率和死亡率受合并癥和危險因素的相互影響。二型糖尿病患者中NAFLD的患病率為55%，相反，NAFLD患者發(fā)生二型糖尿病的可能性要高2至5倍。心血管疾病是NAFLD的主要死亡原因 (占死亡人數(shù)的40-45%)，反之亦然，NAFLD是心血管疾病的獨立危險因素。

簡介

2022年6月21日，來自德國柏林衛(wèi)生研究所的Moritz Peiseler及其團隊在J Hepatol (IF: 20.582)雜志上發(fā)表名為Immune mechanisms linking metabolic injury to inflammation and fibrosis in fatty liver disease - novel insights into cellular communication circuits的研究[1]。

主要結(jié)果

炎癥在非酒精性脂肪肝

肝臟炎癥是患者進行性NAFLD的標志；大量的嚙齒動物研究已經(jīng)從機理上證明了免疫細胞在推進NASH和纖維化中的作用。最近的技術(shù)進步，包括單細胞多組學、空間轉(zhuǎn)錄組學、多參數(shù)流式細胞術(shù)和流式細胞術(shù)以及多重免疫熒光和活體顯微鏡檢查，為在小鼠模型和不同程度NAFLD患者中脂肪性肝炎期間如何重塑免疫細胞組成提供了新的見解。我們現(xiàn)在認識到，NAFLD相關(guān)炎癥反映了多器官系統(tǒng)助長肝臟炎癥的全身性特征 (圖1)。NAFLD發(fā)病機制的概念框架認為，壓倒性的代謝能量底物、碳水化合物和游離脂肪酸會導致肝臟中毒性脂質(zhì)蓄積。肝臟脂肪變性的發(fā)生是因為肝臟甘油三酯儲存增加和肝臟從頭脂肪生成導致脂肪毒性。NASH的發(fā)作與氧化應激、活性氧、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)應激有關(guān)，導致肝細胞代謝功能障礙和損傷。肝細胞應激誘導不同模式的細胞死亡，包括凋亡、壞死和壞死性凋亡，最終導致?lián)p傷相關(guān)分子模式 (DAMPs)的釋放 (圖1)。

圖1. NAFLD的炎癥誘因

NASH中的單核細胞和巨噬細胞異質(zhì)性

大多數(shù)器官都配有一群常駐組織的巨噬細胞，具有維持體內(nèi)平衡所必需的獨特功能。肝臟常駐巨噬細胞，即枯否細胞 (KCs)，是人體內(nèi)組織常駐巨噬細胞中數(shù)量最多的群體。枯否細胞位于肝竇中，是肝臟的重要哨兵。

在人類NAFLD中，巨噬細胞被認為是關(guān)鍵因素，門靜脈周圍巨噬細胞的增加是早期組織學的標志。CCR2+炎性巨噬細胞在NASH患者的門靜脈周圍區(qū)域積聚，與疾病嚴重程度和纖維化相關(guān)。在NASH小鼠模型中，單核細胞被迅速募集至肝臟并分化為單核細胞衍生的巨噬細胞 (圖2)。CCR2+單核細胞是肝損傷的重要驅(qū)動因素，其治療抑制作用可減輕NASH的嚴重程度。

圖2. NAFLD中的巨噬細胞異質(zhì)性

代謝紊亂將中性粒細胞吸引到 NAFLD 的肝臟

一項使用MCD飲食和高脂肪高膽固醇飲食治療NASH的研究得出結(jié)論，中性粒細胞的早期參與是因為它們的消耗減輕了 NASH。在MCD飲食和西方飲食模型中，髓過氧化物酶或中性粒細胞彈性蛋白酶缺乏的小鼠肝臟損傷減輕。NETosis是最近發(fā)現(xiàn)的一種中性粒細胞殺傷機制，越來越多的證據(jù)表明NET在NASH中的作用 (圖3)。

圖3. NAFLD細胞免疫介導機制的研究進展

推動疾病消退的炎癥機制

NAFLD中的炎癥很少是一個持續(xù)的過程，但在大多數(shù)患者中，會將加重炎癥的階段與消退期結(jié)合起來。雖然已對慢性炎性期進行了詳細研究，但我們對NASH期間消退期的理解仍然有限。多年來，炎癥消退被視為一種被動事件，然而，越來越明顯的是，免疫系統(tǒng)已開發(fā)出復雜的機制來介導從炎癥向消退的轉(zhuǎn)變。其核心是不同免疫細胞，特別是巨噬細胞和中性粒細胞之間協(xié)調(diào)的相互作用 (圖4)。在NAFLD等慢性疾病中驅(qū)動疾病消退的確切炎癥機制尚不清楚。然而，可以想象，炎癥多種觸發(fā)因素的存在 (圖1)會阻礙協(xié)調(diào)的分解級聯(lián)，導致分解缺陷。

圖4. NAFLD疾病消退的機制

結(jié)論及展望

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是最常見的慢性肝病，是肝硬化、肝移植和肝細胞癌 (HCC) 的主要病因。NAFLD 是一種代謝疾病，被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)；然而，在 NAFLD 從脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的演變過程中，再到伴有肝纖維化的 NASH 的更晚期階段，免疫系統(tǒng)發(fā)揮著不可或缺的作用。炎癥的誘因植根于肝臟（脂質(zhì)超載、脂毒性、氧化應激）和肝外系統(tǒng)（腸-肝軸、脂肪組織、骨骼?。?，導致 NAFLD 中獨特的免疫介導的病理機制。近年來，單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 和高維多組學（蛋白質(zhì)組學、脂質(zhì)組學）和空間轉(zhuǎn)錄組學的實施極大地促進了我們對各種肝臟免疫細胞亞群在健康和疾病中的復雜異質(zhì)性的理解。在 NAFLD 中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種新興的炎癥機制，包括巨大的巨噬細胞異質(zhì)性、自身攻擊性 T 細胞、非常規(guī) T 細胞的作用和血小板免疫細胞相互作用，可能會產(chǎn)生新的治療方法。本綜述重點介紹與 NAFLD 炎癥相關(guān)的最新發(fā)現(xiàn)，討論免疫細胞亞群在疾病不同階段（包括疾病消退）中的作用，并整合驅(qū)動炎癥的多個系統(tǒng)。我們提出了一個精細化的概念，通過該概念，免疫系統(tǒng)對NAFLD的所有階段都有貢獻，并討論了由這一范式轉(zhuǎn)變產(chǎn)生的有待在未來幾年闡明的開放科學問題，這些問題是對風險患者進行可靠診斷和預后的基礎。最后，我們討論了靶向炎癥多種觸發(fā)因素的新治療途徑，包括通過核受體的聯(lián)合治療（FXR 激動劑、PPAR 激動劑）。