在全球范圍內(nèi)，非酒精性脂肪肝占所有HCC病例的10%，在中國NAFLD-HCC的發(fā)病率預(yù)計(jì)在2016年和2030年之間增加82%[1]。與HCC相關(guān)病毒性肝炎（HBV或HCV）或酒精相關(guān)肝病相比，NAFLD-HCC患者更有可能患有2型糖尿?。═2DM）和慢性血管疾病。盡管NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病率低于活性病毒性肝炎相關(guān)HCC，但隨著NAFLD的流行率的上升，以及病毒性肝炎治療的改善，NAFLD導(dǎo)致的HCC的比例和發(fā)病率將越來越高。

根據(jù)2018年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)30萬名NAFLD患者的研究報(bào)告稱，NAFLD患者的HCC發(fā)病率是無肝病的對(duì)照組患者的7倍[2]。NAFLD-HCC的主要危險(xiǎn)因素是肝硬化。在非酒精性脂肪肝炎（NASH）肝硬化隊(duì)列中，每年HCC的發(fā)病率約為2%。

肝纖維化

NASH是一種多因素疾病，有許多失調(diào)的通路導(dǎo)致?lián)p傷和纖維化。由于80%的NAFLD患者沒有NASH，人們努力集中在定義那些區(qū)分炎癥、細(xì)胞損傷和纖維化患者和單純脂肪變性患者的因素。

“脂肪毒性”的概念，即由于脂肪代謝失調(diào)而存在的肝細(xì)胞損傷，仍然是揭示導(dǎo)致NASH的驅(qū)動(dòng)因素的一個(gè)關(guān)鍵概念。肝細(xì)胞中脂肪毒性相關(guān)損傷增強(qiáng)的細(xì)胞后果是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、炎癥小體的激活和細(xì)胞死亡。從HCC的角度來看，這些肝細(xì)胞損傷反應(yīng)有助于惡性前事件，包括氧化誘導(dǎo)的DNA損傷和主代謝基因（如FOXO1、CIDEB和GPAM）的突變積累。

為了在NASH環(huán)境下恢復(fù)肝細(xì)胞質(zhì)量，YAP-TAZ、Notch和Hedgehog信號(hào)套路在肝細(xì)胞中被重新激活，其后果可能包括細(xì)胞增殖、炎癥和癌癥。肝細(xì)胞增殖的進(jìn)行性喪失和再生能力的降低是晚期NASH的標(biāo)志，這些失調(diào)的肝細(xì)胞也可以直接引發(fā)進(jìn)一步的炎癥和纖維化。肝細(xì)胞失調(diào)和損傷導(dǎo)致炎癥環(huán)境的改變，從而生成慢性炎癥。

NASH的肝纖維化階段是臨床結(jié)果的關(guān)鍵決定因素，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭，而纖維化也有助于促進(jìn)癌癥的環(huán)境。血管生成在NASH和可能的NASH-HCC中也有作用。早期的研究發(fā)現(xiàn)，在人類和嚙齒動(dòng)物的新血管中，CD34的表達(dá)都明顯增加。

免疫系統(tǒng)的作用

免疫系統(tǒng)在NAFLD和HCC的背景下都起著關(guān)鍵作用。炎癥反應(yīng)是NASH的特征，并被認(rèn)為是疾病進(jìn)展為纖維化、肝硬化或HCC的驅(qū)動(dòng)力。研究表明，先天和適應(yīng)性免疫機(jī)制在NASH中起到促進(jìn)肝臟炎癥的重要作用。駐留的枯否細(xì)胞以及白細(xì)胞的募集通過釋放細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧，促進(jìn)了NASH的炎癥免疫反應(yīng)。同樣，CD4+ T輔助細(xì)胞亞群增加。NASH的免疫系統(tǒng)破壞，最終導(dǎo)致NASH-HCC。

腸道微生物

腸道微生物群是NASH患者中肝臟反應(yīng)改變的一個(gè)重要決定因素，部分原因是通過其對(duì)肝臟膽汁酸代謝的影響，以及通過腸道源性信號(hào)逐漸滲漏的腸道上皮細(xì)胞的易位。在NASH的所有疾病階段，腸-肝軸都是“激活”的，肝損傷、肝再生和腸道通透性增強(qiáng)之間的相互作用可以放大炎癥或促纖維化，擴(kuò)大致癌途徑。由于這種通透性缺陷，粘膜微生物群和肝臟之間的直接和間接相互作用開始啟動(dòng)，影響肝臟代謝，促進(jìn)NASH和HCC。

通過疫苗接種及HBV患者的抗病毒治療和HCV患者的直接抗病毒治療，在預(yù)防慢性肝病患者HCC發(fā)展方面取得了成功。大量觀察性、回顧性、基于人群的研究表明，二甲雙胍、他汀類藥物、咖啡和阿司匹林在HCC預(yù)防中發(fā)揮了作用。

此外，對(duì)于NASH-HCC，AASLD、EASL和亞太工作組NAFLD實(shí)踐指南推薦的預(yù)防策略包括將低熱量或地中海飲食與中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，以維持減肥。同樣地，在一項(xiàng)大型跨國隊(duì)列研究中，體育活動(dòng)已被證明與HCC風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)[3]。最后，雖然目前沒有直接證據(jù)表明減肥導(dǎo)致NAFLD相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)減少，但觀察性研究表明減肥能逆轉(zhuǎn)脂肪變性和纖維化，從而降低HCC風(fēng)險(xiǎn)。

AASLD和EASL的臨床實(shí)踐指南建議，對(duì)任何病因的肝硬化患者進(jìn)行腹部超聲半年HCC監(jiān)測(cè)，伴或不伴AFP評(píng)估。這些建議得到了幾項(xiàng)隊(duì)列研究的支持，研究表明，監(jiān)測(cè)與改善早期發(fā)現(xiàn)、接受治療和總生存率之間存在一致的關(guān)聯(lián)。然而，只有兩項(xiàng)研究專門研究了NAFLD肝硬化患者的潛在監(jiān)測(cè)益處。盡管HCC監(jiān)測(cè)與早期HCC檢測(cè)率增加相關(guān)（69.6%vs30.0%；P = 0.001）[4]，但在第二項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，這與治療性治療的適用性無關(guān)（45.5%vs51.5%；P=0.72）[5]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了在這一人群中需要替代的成像方式，如CT或MRI掃描，以及基于血液的生物標(biāo)志物策略。

手術(shù)切除

對(duì)于無肝硬化和無門脈高壓的代償性肝硬化患者，推薦進(jìn)行手術(shù)切除治療，而對(duì)于肝功能障礙嚴(yán)重到無法進(jìn)行手術(shù)的患者，肝移植是最佳的治療方法。

鑒于NAFLD患者發(fā)生代謝綜合征共病的風(fēng)險(xiǎn)增加，他們可能存在術(shù)中并發(fā)癥增加和術(shù)后預(yù)后更差的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖癥和T2DM都與癌癥患者較差的生存率相關(guān)，包括那些接受手術(shù)治療的患者。

即使根據(jù)臨床實(shí)踐指南進(jìn)行了適當(dāng)?shù)氖中g(shù)選擇，大多數(shù)包括NASHHCC患者的研究報(bào)告，與其他病因的患者相比，高血壓、高脂血癥和缺血性心臟病的患病率更高；這些代謝功能障礙的特征與更高的術(shù)后發(fā)病率和并發(fā)癥相關(guān)。

然而，一旦正確選擇，患者進(jìn)行切除治療，結(jié)果與病毒相關(guān)的HCC患者相似甚至更好。

肝移植

分析美國網(wǎng)絡(luò)的器官共享（UNOS）注冊(cè)在2002年和2012年報(bào)道，NAFLD患者移植后生存風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.69,95% CI 0.63–0.77）比其他病因HCC較低（HR 0.76,95% CI 0.69–0.83），糖尿病和心血管疾病的患病率更高。相比之下，來自歐洲肝移植登記處的數(shù)據(jù)顯示，有和沒有NAFLD的HCC患者在移植后生存或移植生存方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

局部治療

射頻消融治療，是對(duì)于不符合手術(shù)治療條件的患者的一種替代治療選擇，特別是對(duì)于BCLC 0-A期且直徑<3-4cm的HCC結(jié)節(jié)患者。經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（TARE）也在88.3%的中位直徑為2.7cm的單一腫瘤患者中產(chǎn)生客觀反應(yīng)。但這些研究缺乏基于病因的比較數(shù)據(jù)，特別是對(duì)于NASH-HCC患者。

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是BCLC B期疾病患者的主要治療方案。但同樣很少有研究比較NAFLD-HCC患者和其他病因的HCC患者在TACE或TARE術(shù)后的結(jié)果。一項(xiàng)小的傾向評(píng)分匹配隊(duì)列研究（n = 220）發(fā)現(xiàn)，HCC合并NAFLD和非NAFLD患者之間的進(jìn)展時(shí)間（13.0個(gè)月vs8.5個(gè)月；P = 0.25）和總生存期（23.2個(gè)月vs28.0個(gè)月；P = 0.48）沒有差異[6]。

全身治療

在過去的10-15年里，HCC的全身治療選擇大幅增長。在2007年，批準(zhǔn)了索拉非尼作為HCC的第一個(gè)系統(tǒng)性治療，標(biāo)志著HCC治療的新時(shí)代的開始，在接下來的十年里，一些單藥系統(tǒng)性治療（侖伐替尼）和二線治療（卡博替尼、瑞格非尼和雷莫西尤單抗）獲得批準(zhǔn)。接下來，2020年阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的批準(zhǔn)標(biāo)志著由免疫療法聯(lián)合方案主導(dǎo)的第三個(gè)時(shí)代

的到來。隨著治療方案選擇的增多，如何更好地進(jìn)行個(gè)體化治療的問題已經(jīng)演變。

大多數(shù)研究報(bào)告療效數(shù)據(jù)的典型分層因素（ECOG狀態(tài)、地區(qū)、是否存在大血管侵犯、AFP）以及其他臨床因素，包括病因，通常報(bào)道為HBV，HCV和非病毒因素。通過meta分析對(duì)比索拉非尼與安慰劑的隨機(jī)試驗(yàn)的個(gè)體數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于活性藥物時(shí)，HCV相關(guān)肝癌患者比其他病因有更大的益處[7]。

那么免疫治療對(duì)NASH相關(guān)的HCC是否與病毒相關(guān)的HCC一樣有效？一項(xiàng)薈萃分析（三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：IMbrave150，Checkmate459和Keynote240）根據(jù)病因評(píng)估免疫治療對(duì)總生存率的影響得出結(jié)論，病毒相關(guān)HCC的反應(yīng)優(yōu)于非病毒相關(guān)HCC[8]。

在評(píng)估卡博替尼加阿替利珠單抗療效的COSMIC-312試驗(yàn)的亞組分析發(fā)表后，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析證實(shí)了療效的差異（P = 0.01）[9]。當(dāng)納入結(jié)合兩種ICIs的HIMALAYA試驗(yàn)時(shí)，這種差異仍然存在顯著性，但較小（P = 0.046）。

因此，研究結(jié)果表明，免疫療法在病毒相關(guān)的HCC中可能比在其他HCC病因中效果更好。值得注意的是，這些亞組的觀察結(jié)果并不能得出統(tǒng)計(jì)結(jié)論，也不能對(duì)其他相關(guān)的預(yù)后因素進(jìn)行控制。此外，“非病毒性病因”的分類并不是針對(duì)NASH相關(guān)的肝病，而是包括酒精相關(guān)的HCC以及特發(fā)性和其他代謝原因。

綜上所述，盡管病因?qū)W在肝癌治療中的最終作用需要開展專門的前瞻性研究來證實(shí)，但臨床指南不建議NASH-HCC與其他非病毒性病因的治療方法分層。在未來進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，有必要明確哪些患者患有與NASH相關(guān)的HCC病因，因?yàn)檫@是能夠闡明免疫治療對(duì)NASH-HCC患者生存的影響的唯一方法。

用于治療NASH-HCC的藥物的不良反應(yīng)概況是明確的。所有靶向VEGF或VEGFR的藥物都會(huì)不同程度地誘發(fā)高血壓，并伴有出血風(fēng)險(xiǎn)。除了非特異性的不良反應(yīng)，小分子抑制劑有更廣泛的不良反應(yīng)，包括胃腸道毒性（如厭食、體重減輕和腹瀉）以及手足皮膚反應(yīng)，這可能是一種劑量限制毒性。ICIs耐受性良好，其不良事件與免疫介導(dǎo)機(jī)制有關(guān)，包括皮疹、結(jié)腸炎和甲狀腺功能減退。這些不良反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^支持性治療來控制，但有時(shí)，它們可能嚴(yán)重到需要使用大劑量類固醇或其他藥物進(jìn)行免疫抑制。

從NASH到HCC的進(jìn)展受到多種因素的影響，包括纖維化狀態(tài)、免疫微環(huán)境和微生物組。數(shù)據(jù)表明，生活方式措施對(duì)于預(yù)防NAFLD的進(jìn)展至關(guān)重要，對(duì)NASH肝硬化患者的監(jiān)測(cè)與早期發(fā)現(xiàn)和提高生存率相關(guān)。目前，NASH-HCC的治療與其他病因指南相同；然而，與NASH相關(guān)的共病，如肥胖和2型糖尿病，可能使手術(shù)和局部治療的實(shí)施復(fù)雜化。此外，臨床前和臨床數(shù)據(jù)都表明，不同的免疫微環(huán)境因素可能影響免疫治療的應(yīng)答率，而免疫治療現(xiàn)在是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。因此需要在臨床試驗(yàn)中專門描述NASH-HCC的病因，以便在不久的將來實(shí)施更有效、更個(gè)性化的治療方法。